Le blocage des lésions cérébrales déclenchées par un glioblastome, un cancer du cerveau agressif, peut ralentir la croissance du cancer et permettre au cerveau de fonctionner mieux plus longtemps, selon une nouvelle étude dirigée par des chercheurs de l'UCL (University College London).
L'étude, publiée dans Nature et financé par l'organisme de bienfaisance des tumeurs cérébrales et Cancer Research UK, a examiné les glioblastomes chez la souris. Il a constaté que les tumeurs à un stade précoce ont endommagé des parties des cellules nerveuses appelées axones et que la réponse naturelle du cerveau à cette blessure – décomposant et éliminant ces axones endommagés – a accéléré la croissance de la tumeur.
Les souris chez lesquelles cette réponse naturelle ont été désactivées ont développé des tumeurs moins agressives, ont vécu plus longtemps et ont maintenu une fonction cérébrale normale qui a persisté vers la fin de leur vie. En revanche, les souris qui ont répondu aux lésions nerveuses ont constaté que la normale a développé des tumeurs plus agressives et un handicap progressif, ont révélé les chercheurs.
Les médicaments qui bloquent cette réponse, en ciblant SARM1, la protéine qui détruit les axones endommagées, est déjà en cours d'élaboration pour les essais de phases précoces dans des conditions neurodégénératives dans lesquelles les axones sont également endommagés, tels que la lésion cérébrale traumatique (TBI) et la maladie des neurones motrices (MND).
Le professeur principal de l'auteur Simona Parrinello, de l'UCL Cancer Institute, a déclaré: « Notre étude révèle un nouveau moyen de retarder ou même d'empêcher les glioblastomes de passer à un état plus avancé.
« Cela est particulièrement important car les thérapies actuelles ne fonctionnent pas bien pour le glioblastome, qui est extrêmement difficile à traiter, en partie parce qu'elle est généralement diagnostiquée lorsqu'elle est déjà très avancée.
« Ces tumeurs sont également liées à des symptômes neurologiques débilitants. Le blocage des lésions cérébrales déclenchées par la croissance tumorale pourrait être bénéfique de deux manières – en ralentissant la progression du cancer et en réduisant le handicap.
« L'étape suivante consiste à voir si les inhibiteurs de SARM1 sont déjà testés pour d'autres maladies neurodégénératives pourraient également être utilisés pour traiter cette forme agressive de cancer du cerveau. Cependant, nous devons faire plus de travail en laboratoire avant que ces inhibiteurs puissent être essayés chez les patients atteints de glioblastome. »
Les glioblastomes sont la forme la plus courante de cancer du cerveau, avec environ 3 000 personnes diagnostiquées au Royaume-Uni chaque année. Ils proviennent de cellules cérébrales normales qui développent des mutations pathologiques. Le temps de survie moyen après le diagnostic est d'environ 12 à 18 mois, même avec le meilleur traitement actuel (une combinaison de chirurgie, de chimiothérapie et de radiothérapie).
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont cherché à étudier comment les tumeurs se sont formées et ont évolué dans leurs premiers stades. Ces premiers états de la maladie ne sont pas bien compris car les tumeurs ont tendance à être découvertes uniquement lorsqu'elles sont plus développées. Comme il est rare d'identifier et d'accéder aux échantillons de patients atteints d'une maladie à un stade précoce, les chercheurs ont utilisé des souris dont les gènes avaient été modifiés pour développer des glioblastomes comparables aux tumeurs humaines pour examiner ces premiers états pathologiques.
Ils ont constaté que les tumeurs se détendaient préférentiellement dans les régions de la substance blanche du cerveau, qui sont riches en axones (longues extensions de file qui relient les cellules nerveuses). Les tumeurs ont comprimé et blessé les axones, déclenchant un processus appelé dégénérescence wallérienne, dans laquelle SARM1 décompose ces axones endommagés en détruisant leur source d'énergie (une molécule appelée NAD⁺).
Ce processus, qui a augmenté l'inflammation dans le cerveau, a coïncidé que les tumeurs deviennent plus agressives, ce qui suggère qu'ils ont utilisé la réponse du cerveau à la blessure comme carburant pour leur propre croissance.
Les chercheurs ont constaté que l'induction des blessures aux axones chez la souris a accéléré la progression de la tumeur. Ils ont également constaté que, parmi les souris dont le gène SARM1 avait été désactivé et dont les axones ne se sont pas décomposés si rapidement, les tumeurs sont restées dans un état moins agressif.
Nos résultats montrent qu'il y a un stade précoce de cette maladie que nous pourrions être en mesure de traiter plus efficacement. En interférant avec la réponse du cerveau aux blessures avant que la maladie ne devienne intraitable, nous pouvons potentiellement changer la façon dont les tumeurs se comportent, les verrouillant dans un état plus bénin. «
M. Ciaran Hill, co-auteur principal, UCL Cancer Institute et consultant neurochirurgien à l'UCLH
Les chercheurs ont déclaré que cette étude ouvre de nouveaux domaines d'investigation reliant le cancer du cerveau et la neurodégénérescence, et ouvre la voie à de futures stratégies de traitement visant une intervention antérieure.
Gigi Perry-Hilsdon, président de la Fondation Oli Hilsdon, qui recueille des fonds pour la recherche sur le glioblastome dans la mémoire aimante d'Oli *, a déclaré: « Nous connaissons trop bien les statistiques dévastatrices qui existent actuellement en relation avec le glioblastome, ainsi que le besoin urgent de meilleurs traitements.
« Nous sommes donc extrêmement fiers d'avoir financé cette recherche pionnière, dirigée par le professeur Simona Parrinello, en partenariat avec l'organisme de bienfaisance des tumeurs cérébrales. L'approche unique de son équipe pour lutter contre cette maladie dévastatrice à ses premiers stades nous a inspirés et donne l'espoir qu'un traitement révolutionnaire est une possibilité. »
Le directeur des informations de recherche chez Cancer Research UK, Tanya Hollands, a déclaré: « Le glioblastome est un type de tumeur cérébral à croissance rapide qui est difficile à traiter, et les personnes diagnostiquées avec la maladie sont confrontées à un mauvais pronostic.
« Cette recherche fascinante offre une nouvelle perspective sur la façon dont les glioblastomes se développent et affectent le cerveau. Découvrir la façon dont la réponse du cerveau aux dommages peut aider à alimenter la croissance tumorale ouvre une nouvelle avenue potentielle pour le traitement.
« Bien que ce travail soit encore à ses débuts et n'a jusqu'à présent été démontré que chez la souris, il jette des bases importantes pour le développement de traitements qui pourraient non seulement prolonger la vie, mais aussi améliorer la qualité de vie des patients en préservant la fonction cérébrale plus longtemps. »
* Le mari de Gigi, Oli, a été diagnostiqué avec un glioblastome à 22 ans et a donné moins de 12 mois à vivre. Mais il a fait face à son diagnostic avec « l'optimisme, le courage et un mauvais sens de l'humour ». Il a couru le marathon de Londres en moins de quatre heures, a travaillé à plein temps, a parcouru le monde et s'est marié. Il est décédé en janvier 2019, seulement 10 jours avant son 27e anniversaire. Sa famille s'est engagée à collecter 1,5 million de livres sterling pour les recherches du professeur Parrinello – et a atteint leur objectif un an plus tôt.
