Des chercheurs de l'Institut de recherche médicale Garvan ont identifié une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour le cancer du pancréas, l'un des types de cancer les plus mortels avec des options de traitement limitées. Publié dans la revue Progrès scientifiquesl'étude montre que le blocage de la molécule nidogène-2 améliore l'efficacité de la chimiothérapie et réduit la propagation du cancer dans les modèles murins.
L'équipe a découvert que le nidogène-2 réduit la densité du tissu de support dans les tumeurs pancréatiques, qui constitue un obstacle majeur au traitement et contribue à la résistance bien connue du cancer à la chimiothérapie. « Nos résultats suggèrent que la réduction du nidogène-2 pourrait améliorer la façon dont nous traitons le cancer du pancréas et entraîner une diminution significative des métastases, qui sont l'une des principales causes de décès dans le cancer du pancréas », explique le Dr Brooke Pereira, co-première auteure et co-auteure correspondante de l'étude et responsable de recherche principale chez Garvan.
Détruire les tumeurs pour trouver de nouvelles cibles
Le cancer du pancréas est une maladie agressive avec un taux de survie à cinq ans de seulement 12 %, en grande partie parce qu’il est souvent diagnostiqué à un stade avancé et peut résister aux options de traitement conventionnelles.
Pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, les chercheurs de Garvan ont utilisé une technique innovante appelée décellularisation tissulaire, qui consiste à éliminer toutes les cellules d'un échantillon tumoral, mais à conserver ses composants de support, autrement appelés matrice extracellulaire. En comparant les supports des tumeurs de souris qui métastasent avec ceux qui ne métastasent pas, ils ont découvert que la molécule nidogen-2 était élevée dans la matrice des tumeurs plus agressives à mesure que la maladie progressait.
En utilisant l'édition génétique CRISPR, les chercheurs ont ensuite réduit les niveaux de nidogène-2 dans les tumeurs pancréatiques pour observer son effet sur la croissance du cancer et la réponse au traitement dans des modèles de souris en temps réel, en utilisant l'imagerie intravitale de pointe au centre ACRF INCITe de Garvan.
« Les résultats ont été frappants. Lorsque nous avons réduit le taux de nidogène-2 dans les tumeurs pancréatiques, nous avons constaté une diminution de la densité de la matrice, des tumeurs plus petites et une amélioration de la structure des vaisseaux sanguins », explique le Dr Pereira. « Les tumeurs contenant moins de nidogène-2 présentaient des vaisseaux sanguins plus ouverts, plus larges et plus uniformément répartis que les vaisseaux affaissés et chaotiques généralement observés dans le cancer du pancréas. Cela a retenu notre attention, car il faut des vaisseaux sanguins fonctionnels pour administrer efficacement les médicaments de chimiothérapie dans la tumeur. C'est l'un des plus grands défis du traitement du cancer du pancréas. En ciblant le nidogène-2, nous avons pu normaliser les vaisseaux sanguins de la tumeur. »
Améliorer la chimiothérapie et réduire les métastases
Lorsque les chercheurs ont administré une chimiothérapie à leurs modèles avec des niveaux réduits de nidogène-2, ils ont constaté que le traitement pouvait atteindre plus efficacement l’ensemble de la tumeur.
La réduction du Nidogen-2 a également conduit à une propagation métastatique significativement moindre vers le foie dans les modèles de souris et à une amélioration de la survie par rapport aux témoins.
« Ce double effet d'amélioration de la chimiothérapie tout en réduisant les métastases est vraiment passionnant. Cela suggère que le ciblage du nidogène-2 pourrait être une nouvelle approche prometteuse pour le cancer du pancréas », déclare le professeur associé Thomas Cox, co-auteur principal et directeur du laboratoire Matrix and Metastasis à Garvan.
Notre nouvelle approche – qui consiste à retirer toutes les cellules du tissu tumoral pour laisser derrière nous l’échafaudage de la tumeur – nous a permis d’identifier des molécules comme le nidogène-2 qui n’étaient pas auparavant sur notre radar. C’est un moyen puissant de découvrir de nouvelles cibles cliniques dans le microenvironnement tumoral – qui a été négligé pendant des décennies mais dont nous savons maintenant qu’il joue un rôle essentiel dans la progression du cancer. »
Professeur Paul Timpson, co-auteur principal de l'étude et directeur du laboratoire d'invasion et de métastases à Garvan
Les chercheurs travaillent actuellement au développement d’approches cliniques pour cibler le nidogène-2, telles que le blocage des anticorps qui s’y lient, qui pourraient être combinés aux schémas de chimiothérapie existants pour permettre aux médicaments de mieux pénétrer la tumeur et de tuer les cellules cancéreuses.
Les chercheurs affirment qu'à l'avenir, cette approche pourrait également être combinée à l'immunothérapie pour améliorer encore les résultats des patients atteints d'un cancer du pancréas. « Le cancer du pancréas n'a connu qu'une amélioration minime de la survie pendant des décennies, nous avons donc besoin de toute urgence de nouvelles tactiques », déclare le professeur Timpson. « Nous pensons que cibler l'échafaudage tumoral par le biais de Nidogen-2 pourrait être une étape essentielle dans l'amélioration du traitement de cette maladie agressive. »
