Une équipe de recherche multidisciplinaire a développé une plateforme de découverte pour sonder la fonction des gènes impliqués dans le métabolisme – la somme de toutes les réactions chimiques essentielles à la vie.
Les chercheurs ont utilisé la nouvelle plateforme, appelée GeneMAP (Gene-Metabolite Association Prediction), pour identifier un gène nécessaire au transport de la choline mitochondriale. La ressource et les résultats qui en découlent ont été publiés le 8 juillet dans la revue Génétique de la nature.
Nous avons cherché à mieux comprendre une question fondamentale : « Comment la variation génétique détermine-t-elle notre « individualité chimique » – les différences héréditaires qui nous rendent biochimiquement uniques ? »
Eric Gamazon, Ph. D., professeur associé de médecine à la division de médecine génétique du centre médical de l'université Vanderbilt
Gamazon est l'auteur principal et co-correspondant de l'étude avec Kivanç Birsoy, PhD, de l'Université Rockefeller.
Les réactions métaboliques jouent un rôle essentiel dans l'absorption des nutriments, la production d'énergie, l'élimination des déchets et la synthèse des éléments constitutifs cellulaires, notamment les protéines, les lipides et les acides nucléiques. Environ 20 % des gènes codant pour les protéines sont dédiés au métabolisme, y compris les gènes qui codent pour les transporteurs de petites molécules et les enzymes, a déclaré Gamazon.
Les anomalies des fonctions métaboliques sont associées à une série de troubles, notamment les maladies neurodégénératives et les cancers.
« Malgré des décennies de recherche, de nombreux gènes métaboliques manquent encore de substrats moléculaires connus. Le défi est en partie dû à l'énorme diversité structurelle et fonctionnelle des protéines », a déclaré Gamazon.
Pour découvrir les fonctions des transporteurs et enzymes « orphelins » (protéines aux substrats inconnus), les chercheurs ont développé la plateforme de découverte GeneMAP. Ils ont utilisé des ensembles de données provenant de deux études indépendantes à grande échelle d'association du génome et du transcriptome du métabolome humain et ont démontré, grâce à une validation in silico, que GeneMAP peut identifier les associations gène-métabolite connues et en découvrir de nouvelles. De plus, ils ont montré que les réseaux métaboliques dérivés de GeneMAP peuvent être utilisés pour déduire l'identité biochimique de métabolites non caractérisés.
Pour valider expérimentalement les nouvelles associations gène-métabolite, les chercheurs ont sélectionné leur principale découverte (SLC25A48-choline) et ont réalisé des études biochimiques in vitro. SLC25A48 est un transporteur mitochondrial qui n'avait pas de substrat défini pour le transport. La choline est un nutriment essentiel utilisé dans de multiples réactions métaboliques et dans la synthèse des lipides des membranes cellulaires.
Les chercheurs ont montré que le gène SLC25A48 est un déterminant génétique des taux plasmatiques de choline. Ils ont également effectué des tests d'absorption de choline mitochondriale radioactive et des expériences de traçage isotopique pour démontrer que la perte de SLC25A48 altère le transport de la choline mitochondriale et la synthèse du métabolite en aval de la choline, la bétaïne.
Ils ont également étudié les conséquences de la relation entre SLC25A48 et la choline sur le phénomène médical humain (symptômes, traits et maladies répertoriés dans les dossiers médicaux électroniques) en utilisant des biobanques à grande échelle (UK Biobank et BioVU). Ils ont identifié huit associations de maladies.
« Ce qui est passionnant dans cette étude, c'est son caractère interdisciplinaire : la combinaison de la génomique et du métabolisme pour identifier un transporteur de choline mitochondrial recherché depuis longtemps », a déclaré Gamazon. « Nous pensons, compte tenu des études approfondies de validation in silico dans des ensembles de données indépendants et des études expérimentales de preuve de principe, que notre approche peut aider à identifier les substrats d'une large gamme d'enzymes et de transporteurs, et à « désorphaniser » ces protéines métaboliques. »
Birsoy est professeur associé Chapman-Perelman, directeur du laboratoire de régulation métabolique et de génétique à l'université Rockefeller et boursier Searle et Pew-Stewart. Les co-auteurs de l'étude sont Artem Khan, Gokhan Unlu, PhD, (qui a obtenu son doctorat à Vanderbilt), Yuyang Liu, Ece Kilic et Timothy Kenny, PhD, à Rockefeller, et Phillip Lin à VUMC.
La recherche a été financée par les National Institutes of Health (subventions F99CA284249, F32DK127836, R01DK123323, R01HG011138, R01GM140287, R56AG068026, U24OD035523, R35HG010718), la bourse de doctorat Boehringer Ingelheim Fonds et la Damon Runyon Cancer Research Foundation.
