Aux États-Unis, chaque année, environ 2,5 millions de personnes subissent des lésions cérébrales traumatiques (TBI). Environ 50 000 de ces blessures entraîneront la mort et plus de 80 000 entraîneront une invalidité permanente. Le TBI est un état de santé chronique et semble être un facteur de risque notable pour développer des troubles cognitifs liés à l'âge grâce à des mécanismes biologiques convergents qui sont mal compris.
Aric F. Logsdon, Ph.D., du Département de pharmacologie et des neurosciences de la Texas Tech University Health Sciences Center (TTUHSC) School of Medicine, a déclaré que les personnes ayant des antécédents de TBI présentent souvent des dysfonctionnements vasculaires associés à des maladies liées à l'âge.
Les mécanismes physiopathologiques associés au début et à la progression des maladies liés à l'âge et aux impacts potentiels du TBI sur le vieillissement ne sont pas complètement compris. La découverte de ces mécanismes pourrait conduire à de nouvelles méthodes cliniques capables de réduire le développement d'une maladie liée à l'âge.
Soutenu par une subvention de 578 211 $ sur trois ans de l'Institut national des National Institutes of Health-National sur le vieillissement, Logsdon étudiera comment les cellules endothéliales du cerveau ou les vaisseaux sanguins dans le cerveau, géreront les facteurs de stress de la neuroinflammation.
Les cellules neuronales utilisent un mécanisme appelé deubiquitination pour maintenir l'homéostasie, qui est la capacité inhérente d'une cellule à rester stable dans des conditions inflammatoires. Logsdon a déclaré que lorsque l'homéostasie des protéines est maintenue, la cellule est « heureuse ». Les neurones expriment beaucoup d'ubiquitine c-hydrolase (UCH), qui élimine l'ubiquitine des protéines pour maintenir l'homéostasie cellulaire. L'UCH est un biomarqueur de sang aigu pour l'indication de la gravité du TBI.
L'objectif de ma subvention est sur le côté vasculaire de la fonction UCH. Bien que nous comprenions beaucoup sur le mécanisme de l'UCH de l'homéostasie neuronale, moins est compris à propos de ce processus dans les cellules endothéliales du cerveau ou des vaisseaux sanguins du cerveau. «
Aric F. Logsdon, Ph.D., Département de pharmacologie et de neurosciences, Texas Tech University Health Sciences Center Center of Medicine
Les cellules endothéliales fonctionnent comme une barrière naturelle entre la circulation sanguine et les tissus et aident à réguler l'homéostasie vasculaire et l'inflammation. Très peu d'études se sont concentrées sur le rôle mécaniste de la deubiquitination sur la fonction neurovasculaire.
Dans des conditions inflammatoires, telles qu'un événement TBI, des facteurs nocifs, tels que les prostaglandines, sont libérés dans le cerveau qui inhibent le fonctionnement normal de l'UCH, perturbant ainsi l'homéostasie. Le premier objectif de cette subvention cherche à normaliser les effets perturbateurs de la prostaglandine sur la fonction UCH en utilisant un médicament approuvé par la FDA connu sous le nom d'indométhacine.
« Alors que la production de prostaglandines est connue pour perturber l'homéostasie vasculaire, et parce que la fonction UCH est inhibée, en partie, par des prostaglandines libérées sous inflammation, nous cherchons à explorer le rôle de la prostaglandine-UCH sur les interactions sur la dysfonction vasculaire induite par le TBI », a expliqué Logsdon.
Logsdon a déclaré que le deuxième aspect de la subvention est d'utiliser des souris générées par Steven H. Graham, MD, Ph.D., de l'Université de Pittsburgh qui ont une mutation dans la protéine UCH qui le rend résistant à la prostaglandine. Graham a gracieusement fourni les souris mutantes UCH à Logsdon pour l'achèvement des études décrites dans ce prix.
« Il y a des rapports de souris mutantes UCH protégées contre la neuroinflammation, leur fonction cognitive étant préservée après un AVC et un TBI », a déclaré Logsdon. « Cependant, personne n'a exploré la fonction vasculaire chez ces souris mutantes UCH. »
De plus, il existe un aspect sous-jacent que Logsdon étudiera avec cette subvention. Historiquement, l'activité UCH dans les neurones s'est concentrée sur l'homéostasie des protéines.
« Mon laboratoire se concentre sur la composition du sucre cérébral et la façon dont les sucres sont traités différentiellement dans le cerveau dans des conditions normales et vieillissantes », a déclaré Logsdon. « Dans des conditions inflammatoires, les sucres sont traités de manière aberrante et peuvent même s'accumuler pour perturber l'homéostasie cellulaire – un peu comme la façon dont les protéines s'accumulent dans les troubles neurocognitifs, tels que la maladie d'Alzheimer. »
Dans des recherches publiées précédemment, Logsdon a découvert que les sucres sont traités différemment dans le cerveau des humains atteints de la maladie d'Alzheimer. Les tissus cérébraux de ces individus présentent une structuration de sucre anormale par rapport aux humains non cognitifs.
Logsdon a également signalé qu'un modèle de sucre similaire a été démontré dans le cerveau de souris exposées au TBI. Il a déclaré que la pertinence clinique de la transformation aberrante du sucre dans le TBI et la maladie d'Alzheimer peut suggérer l'accumulation de sucre cérébral en tant que premier moteur de déficience cognitive, et que dans des conditions de blessures, le soulagement du cerveau de l'accumulation de sucre devrait aider à réduire la charge de l'inflammation chronique. En tant que tel, Logsdon se concentre sur le mécanisme de la production et de l'accumulation de sucre aberrant comme un nouveau mécanisme de troubles cognitifs liés au TBI.
« Je pense que les sucres s'accumulent au fil du temps, en partie, grâce à ce système UCH susmentionné », a déclaré Logsdon. « C'est l'objectif de cette recherche: bloquer le système UCH et déterminer si nous observons un traitement approprié du sucre cérébral et une amélioration de la fonction neurovasculaire chez la souris exposée au TBI. Nous prédisons qu'un système UCH fonctionnel entraînera un traitement normal du sucre dans le cerveau et maintiendra ainsi l'intégrité de la barrière du sang sanguin, même après le TBI.
« Si nous pouvons bloquer avec succès la dysfonction vasculaire liée à la prostaglandine, et – en utilisant les souris mutantes UCH – nous pouvons montrer que les sucres sont traités normalement et ne s'accumulent pas dans le cerveau, nous avons peut-être découvert le traitement aberrant du sucre comme une nouvelle cible thérapeutique pour le TBI, et peut-être pour la maladie d'Alzheimer. » «
