Une étude récente publiée sur bioRxiv* Le serveur de préimpression a étudié le rôle du composant du complément 5a (C5a) et de son récepteur (récepteur C5a de type 1, C5aR1) dans la physiopathologie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Les patients atteints de COVID-19 sévère évoluent vers le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), entraînant un dysfonctionnement des organes et la mort. Des études ont montré une efficacité au moins partielle des médicaments contre les réponses inflammatoires dans le contrôle de la gravité du COVID-19. Cependant, ces thérapies pourraient affecter les réponses immunitaires de l’hôte contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et d’autres infections secondaires.
Le développement de nouveaux médicaments ciblant la réponse inflammatoire devrait être centré sur le médiateur, essentiel pour l’immunopathologie mais indispensable pour le contrôle des infections. En tant que tel, la signalisation C5a/C5aR1 pourrait être un candidat possible. La signalisation C5aR1 a été impliquée dans diverses maladies inflammatoires. De plus, des preuves de plus en plus nombreuses indiquent le rôle potentiel du système du complément dans la physiopathologie du COVID-19.
L’étude et les conclusions
Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné le rôle de la signalisation C5a/C5aR1 dans le COVID-19. Ils ont analysé les niveaux de C5a dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BAL) de patients critiques COVID-19 nécessitant une ventilation mécanique et les ont comparés avec des patients grippaux ventilés mécaniquement. Les niveaux de C5a étaient plus élevés chez les patients COVID-19 que chez les patients grippaux, indiquant que C5a était localement activé chez les patients COVID-19 et pourrait activer la signalisation C5aR1.
Les auteurs ont étudié une base de données de transcriptomes unicellulaires pour identifier les cellules exprimant C5AR1 dans le liquide BAL des patients atteints de pneumonie COVID-19 et non-COVID-19. C5AR1 l’expression était plus élevée dans les neutrophiles, qui sont abondants dans le liquide BAL des patients COVID-19 par rapport aux patients atteints de pneumonie non COVID-19. Il a également été exprimé dans les monocytes/macrophages chez les patients des deux groupes. Les données transcriptomiques unicellulaires ont été validées par immunocoloration C5aR1 des poumons de patients COVID-19 autopsiés avec co-coloration des neutrophiles et des monocytes/macrophages.
Conformément aux données du transcriptome, l’expression de C5aR1 a été enrichie en neutrophiles et en monocytes/macrophages. Ensuite, l’équipe a évalué la corrélation des niveaux de C5a avec diverses cellules/marqueurs inflammatoires connus pour être enrichis en liquide BAL de patients COVID-19. Les taux de C5a étaient corrélés avec les neutrophiles dégranulants/hyperactivés et le ligand 8 de la chimiokine à motif CXC (CXCL8).
De plus, les chercheurs ont étudié des souris transgéniques (Tg) K18-hACE2 infectées par le SRAS-CoV-2. Des niveaux accrus de C5a ont été observés dans les poumons des souris infectées. De plus, les signes cliniques (perte de poids et score clinique) et la pathologie COVID-19 des souris étaient associés à des niveaux élevés de chimiokines/cytokines pro-inflammatoires dans les poumons. Analyses d’immunofluorescence à l’aide de TgFlox/flox souris (contenant un rapporteur de protéine fluorescente verte amélioré) ont révélé que C5aR1 était principalement exprimé dans les neutrophiles et les macrophages.
L’équipe a créé un groupe de souris transgéniques dépourvues de signalisation C5aR1 (TgcKO souris) et répété les investigations. L’examen histopathologique a révélé des dommages moins graves au tissu pulmonaire dans le TgcKO souris. Cela a été associé à une diminution des chimiokines/cytokines pro-inflammatoires. Néanmoins, aucune différence n’était évidente dans la charge virale entre TgcKO et TgFlox/Flox souris, indiquant que la signalisation C5aR1 était impliquée dans la pathologie pulmonaire du COVID-19 sans participer au contrôle de l’infection virale. Compte tenu de l’implication apparente de la signalisation C5a/C5aR1 dans l’immunopathologie du COVID-19, l’efficacité d’un antagoniste allostérique à action orale de C5aR1, DF2593A, a été évaluée chez la souris.
Les souris ont été traitées avec l’inhibiteur une heure avant l’infection par le SRAS-CoV-2 et une fois par jour pendant cinq jours. Ils ont observé que le traitement médicamenteux améliorait les signes cliniques des souris infectées par rapport aux souris traitées avec le véhicule. Il a également amélioré la pathologie pulmonaire chez les souris infectées, bien que la charge virale n’ait pas été modifiée. En outre, in vitro l’analyse a également montré que le composé était un inhibiteur inefficace de la réplication du SRAS-CoV-2. La diminution de la pathologie pulmonaire était associée à des niveaux inférieurs de chimiokines/cytokines pro-inflammatoires.
En outre, ils ont évalué si l’absence de signalisation C5aR1 dans les cellules myéloïdes aurait un impact sur leur infiltration dans le tissu pulmonaire des souris infectées. L’infiltration des leucocytes totaux, des cellules myéloïdes, des neutrophiles et des monocytes inflammatoires était comparable dans les poumons de la TgcKO et TgFlox/flox souris infectées par le SRAS-CoV-2. L’infiltration des cellules myéloïdes, des monocytes inflammatoires ou des neutrophiles n’a pas été affectée par le traitement au DF2593A, bien que l’infiltration totale des leucocytes ait été réduite.
L’équipe a testé si la signalisation C5aR1 était impliquée dans la formation de pièges extracellulaires de neutrophiles (NET) chez les souris infectées. Les niveaux de NET étaient significativement plus faibles dans la TgcKO souris que TgFlox/Flox souris. Dans cette optique, les neutrophiles humains infectés in vitro avec le SRAS-CoV-2 a généré des niveaux plus élevés de NET en présence de faibles quantités de C5a recombinant.
conclusion
Ces résultats corroborent la possibilité d’utiliser un inhibiteur de signalisation C5aR1 pour le traitement du COVID-19. Notamment, l’hypothèse selon laquelle l’inhibition de cette voie de signalisation s’avérerait avantageuse dans le COVID-19 peut soulever des inquiétudes concernant les infections secondaires qui sont fréquentes chez les patients COVID-19. Dans l’ensemble, l’étude a élucidé le rôle critique de la signalisation C5aR1 pour l’immunopathologie pulmonaire et a montré que l’inhibition de la voie de signalisation pourrait représenter un traitement alternatif pour le COVID-19.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
