Et si les plaques amyloïdes n’expliquaient pas toute l’histoire de la maladie d’Alzheimer ? De nouvelles recherches suggèrent qu’un large éventail de pathologies de la maladie d’Alzheimer pourraient être orchestrées par un commutateur moléculaire appelé ERBB4 lorsqu’il s’active dans les mauvais neurones. Une fois activé, ce signal mal placé peut déclencher une réaction en chaîne qui perturbe les circuits cérébraux, élimine les synapses, active les cellules gliales, augmente la pathologie amyloïde et altère la mémoire.
Une équipe de recherche dirigée par le directeur associé CHUNG Won-Suk du Centre de recherche vasculaire de l’Institut des sciences fondamentales (IBS) a identifié l’expression aberrante de ERBB4 dans les neurones excitateurs comme l’un des premiers moteurs de plusieurs pathologies de la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs ont découvert que lorsque ERBB4, un récepteur normalement associé principalement aux neurones inhibiteurs, apparaît dans les neurones excitateurs, il peut déclencher une hyperactivité neuronale, une perte anormale des synapses, une gliose réactive, une accumulation d’amyloïde et des troubles cognitifs.
La maladie d’Alzheimer n’est pas un dysfonctionnement mais plusieurs. Les synapses, les minuscules points de contact par lesquels les neurones communiquent, disparaissent. Les circuits neuronaux deviennent instables. Les astrocytes et les microglies deviennent réactifs. Les plaques amyloïdes s’accumulent et la mémoire et les capacités de réflexion diminuent progressivement. Les scientifiques ont longtemps eu du mal à expliquer pourquoi ces anomalies apparemment différentes apparaissent et s’aggravent ensemble.
Les chercheurs se sont d’abord concentrés sur les astrocytes et les microglies, deux types de cellules gliales qui soutiennent et protègent normalement le cerveau. Ces cellules peuvent supprimer les synapses inutiles, augmentant ainsi la possibilité qu’elles deviennent hyperactives et détruisent trop de connexions dans la maladie d’Alzheimer.
Mais les résultats révèlent une situation plus complexe.
En utilisant deux modèles murins de la maladie d’Alzheimer, l’équipe a découvert que les astrocytes et les microglies engloutissaient de plus en plus les synapses excitatrices tout en éliminant moins de synapses inhibitrices. Il ne s’agissait pas simplement d’une augmentation globale de « l’appétit » glial. Au lieu de cela, les cellules remodelaient sélectivement différentes parties du circuit neuronal.
Les chercheurs ont ensuite manipulé directement l’activité neuronale. Lorsque l’activité neuronale augmentait, l’envahissement des synapses gliales augmentait également ; lorsque l’activité était supprimée, l’engloutissement diminuait. Les cellules gliales n’agissaient pas seules. Ils semblaient réagir à des signaux anormaux provenant des neurones.
Cette observation a conduit l’équipe à poser une question cruciale : qu’est-ce qui n’allait pas à l’intérieur des neurones eux-mêmes ?
En utilisant le séquençage d’ARN mononucléaire, qui dresse le profil de l’activité des gènes dans les noyaux cellulaires individuels, les chercheurs ont identifié une population distincte de neurones excitateurs qui ont émergé au début de la maladie. Ces neurones avaient activé de manière inattendue ERBB4, un récepteur qui aide les cellules à recevoir et à transmettre des signaux.
Dans le cerveau sain, ERBB4 est exprimé principalement par les neurones inhibiteurs, les cellules qui aident à empêcher la surexcitation des circuits neuronaux. Cependant, dans les modèles de la maladie d’Alzheimer, ERBB4 est apparu dans un sous-ensemble de neurones excitateurs, qui pilotent normalement l’activité du circuit. En fait, c’était le mauvais interrupteur moléculaire qui s’était activé dans les mauvaises cellules.
Les chercheurs ont nommé ces cellules « neurones excitateurs à réponse précoce », ou EREN.
Pour déterminer si ERBB4 était simplement un signe de maladie ou un moteur actif de pathologie, l’équipe a utilisé une édition génétique ciblée pour éliminer sélectivement Erbb4 des neurones excitateurs de l’hippocampe de souris modèles de la maladie d’Alzheimer.
Les effets s’étendaient bien au-delà des neurones ciblés. La réduction de ERBB4 a atténué l’hyperactivité neuronale, a contribué à rééquilibrer l’activité du circuit inhibiteur et à corriger les changements synaptiques anormaux. Il a également réduit les changements réactifs dans les astrocytes et les microglies, a réduit la charge de plaque amyloïde et a amélioré les performances dans plusieurs tests de mémoire et de cognition spatiale. Les effets bénéfiques ont également persisté au fil du temps, et la réduction de ERBB4 après une progression substantielle de la maladie a néanmoins réduit plusieurs caractéristiques pathologiques.
L’expérience inverse a produit un résultat tout aussi frappant. Lorsque ERBB4 a été activé dans un petit sous-ensemble de neurones excitateurs chez des souris par ailleurs en bonne santé, les animaux ont développé une hyperactivité des circuits, un déséquilibre synaptique, une gliose réactive et des troubles cognitifs, même sans plaques amyloïdes.
Ensemble, ces expériences suggèrent qu’une expression anormale de ERBB4 n’est pas simplement une conséquence de la pathologie d’Alzheimer. Dans les modèles murins, il peut activement piloter plusieurs caractéristiques majeures de la maladie à la fois.
D’autres expériences ont identifié la signalisation mTOR comme une voie majeure par laquelle ERBB4 produit ses effets. Cela place l’axe ERBB4-mTOR à un point de contrôle potentiellement important reliant l’hyperactivité neuronale aux anomalies synaptiques, gliales et cognitives.
L’équipe a également examiné si les résultats pourraient être pertinents pour les gens. Les analyses d’échantillons de cerveau post-mortem et les données transcriptomiques de 446 individus ont montré une expression élevée de ERBB4 dans les neurones excitateurs de la maladie d’Alzheimer. Des niveaux plus élevés de neurones excitateurs exprimant ERBB4 étaient associés à une plus grande charge de plaque amyloïde et à des performances cognitives plus faibles, tandis qu’une modélisation statistique plus poussée reliait ERBB4 à la pathologie amyloïde, à la pathologie tau ultérieure et au déclin cognitif.
Ces données humaines ne prouvent pas que ERBB4 provoque directement la maladie d’Alzheimer chez l’homme. Ils soutiennent cependant la possibilité que l’état neuronal anormal identifié chez la souris se produise également dans le cerveau humain.
ERBB4 n’est pas la seule cause de la maladie d’Alzheimer, et ces résultats ne signifient pas qu’un traitement ciblant ERBB4 est prêt pour les patients. L’étude identifie plutôt l’expression aberrante de ERBB4 dans les neurones excitateurs comme un facteur précoce potentiel d’une cascade pathologique plus large, reliant plusieurs caractéristiques interconnectées de la maladie.
Cette distinction pourrait être importante pour le traitement. Les thérapies visant un seul aspect de la maladie d’Alzheimer pourraient avoir du mal à contrôler les dommages auto-renforcés qui se propagent déjà à travers les circuits neuronaux. Cibler une anomalie neuronale précoce telle que ERBB4 pourrait plutôt offrir un moyen d’influencer plusieurs processus pathologiques à la fois.
Les résultats déplacent donc l’accent non plus sur la question de savoir quelle caractéristique individuelle est à l’origine de la maladie d’Alzheimer, mais plutôt sur ce qui relie ces caractéristiques. La réponse, suggèrent les chercheurs, pourrait provenir d’une petite population de neurones qui ont activé le mauvais signal.
