L’immunothérapie libère la puissance du système immunitaire pour combattre le cancer. Cependant, pour certains patients, l’immunothérapie ne fonctionne pas, et de nouvelles recherches peuvent aider à expliquer pourquoi. Lorsque des cellules immunitaires appelées lymphocytes T infiltrent des tumeurs malignes, le programme génétique de ces cellules T et la voie de développement qu’elles suivent ensuite peuvent affecter leur réponse à l’immunothérapie et prédire la survie globale des patients, selon une nouvelle étude des chercheurs de Weill Cornell Medicine. Les résultats bouleversent le modèle prédominant des réponses immunitaires dans le mélanome et présentent différentes approches thérapeutiques.
Dans l’étude, publiée le 9 mai dans Cellule cancéreuse, les chercheurs ont analysé des milliers d’échantillons de tumeurs humaines, ainsi que des cellules T humaines individuelles dans de nombreux ensembles de données et types de tumeurs, et les ont comparés à de nombreux modèles de comportement des cellules T en réponse aux infections, au cancer et aux vaccins, y compris les vaccins humains. Ils ont découvert que les lymphocytes T se bloquent dans un état d’activation précoce ou se développent en cellules mémoire qui sont développées par les approches d’immunothérapie actuelles.
Les lymphocytes T ne se comportent pas d’une manière singulière, mais nous pouvons comprendre leur comportement et le modéliser d’une manière qui peut prédire les résultats des patients et la survie globale. »
Dr Niroshana Anandasabapathy, auteur principal
Le Dr Niroshana Anandasabapathy est professeur agrégé de dermatologie et de dermatologie en microbiologie et immunologie à Weill Cornell Medicine, et dermatologue praticien pour les patients atteints de mélanome au NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
Les scientifiques savent depuis longtemps que le système immunitaire peut détecter et éliminer par lui-même les cellules tumorales, mais ce processus s’interrompt parfois, entraînant le développement d’un cancer. Les données antérieures semblaient étayer une théorie selon laquelle, une fois qu’une tumeur est établie, les lymphocytes T pénétrant dans la tumeur continuent de voir et de répondre aux protéines tumorales jusqu’à ce qu’ils soient épuisés et incapables d’attaquer les cellules cancéreuses. Cette théorie a été utilisée pour expliquer le succès d’un type de thérapie appelé blocage des points de contrôle immunitaire, qui utilise des signaux cellulaires pour améliorer les réponses des lymphocytes T, réveillant la capacité des lymphocytes T à attaquer et à éliminer la tumeur.
Cependant, les tumeurs de certains patients ne répondent pas au blocage des points de contrôle immunitaire. Pour comprendre pourquoi, l’équipe a commencé à examiner des ensembles de données plus importants et à les analyser plus largement que les études précédentes.
« Nous voulions adopter une approche entièrement agnostique pour essayer de comprendre ce qui arrive à une cellule T lorsqu’elle pénètre dans le microenvironnement de la tumeur ; une approche vraiment naïve et impartiale », a déclaré le Dr Anandasabapathy, qui est également membre du Sandra and Edward Meyer Cancer Center et l’Englander Institute for Precision Medicine.
En utilisant de vastes programmes de nombreux marqueurs génétiques et de multiples stratégies génomiques simultanées pour catégoriser le destin des cellules, le Dr Anandasabapathy et ses collaborateurs ont pu reclasser les cellules T dans les tumeurs et mieux modéliser leur développement. Les résultats montrent que les lymphocytes T infiltrants ne connaissent pas tous le même sort dans toutes les tumeurs. Contrairement à la vue standard, un « échec de lancement » au-delà de l’activation précoce et de la conversion en mémoire, et non l’épuisement, semblait être le problème. L’enrichissement des programmes de mémoire à long terme est fortement corrélé à la survie globale et à une réponse réussie au traitement par blocage des points de contrôle immunitaire dans le mélanome.
En plus de prédire les résultats, les chercheurs espèrent trouver des moyens de les modifier. Faire passer les lymphocytes T au-delà de leur incapacité à se lancer et induire la formation de lymphocytes T mémoire infiltrant la tumeur chez les patients qui en sont dépourvus, par exemple, pourrait rendre les tumeurs non réactives sensibles au blocage du point de contrôle immunitaire.
Alors que les travaux actuels se sont concentrés sur le mélanome malin, les scientifiques ont également identifié que des phénomènes similaires sous-tendent probablement les différences dans les réponses des cellules T des patients à d’autres types de cancer, notamment les cancers du rein, de la vessie, de la prostate et du foie.
« Le pouvoir de l’étude réside vraiment dans l’ouverture de nouvelles voies de découverte et la suggestion de thérapies plus rationnelles », a déclaré le premier auteur Abhinav Jaiswal, candidat au doctorat à la Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences dans le laboratoire du Dr Anandasabapathy.