Le diabète entraîne une réduction drastique du potentiel du rein à se nettoyer

Revue par Emily Henderson, B.Sc.22 sept 2020

Les reins deviennent souvent volumineux et dysfonctionnels dans le diabète, et maintenant les scientifiques ont découvert qu'une voie vers ces dommages réduit considérablement la capacité du rein à se nettoyer après lui-même.

Le nettoyage naturel est appelé autophagie, qui signifie littéralement «auto-alimentation», et c'est une constante dans tout notre corps car les débris, comme les protéines mal repliées et les centrales cellulaires endommagées appelées mitochondries, sont emballés dans un sac à double membrane, puis détruits par des enzymes pour aident à maintenir les cellules et les organes en bon état de fonctionnement.

L'autophagie a tendance à augmenter face à des maladies comme le diabète, mais les scientifiques ont trouvé une voie qui diminue ensuite rapidement l'autophagie chez les modèles animaux et les humains à divers stades de cette maladie chronique, laissant les reins plus vulnérables, Dr Zheng Dong et ses collègues rapportent dans le Journal d'investigation clinique.

C'est la première fois que nous comprenons qu'il existe une nouvelle voie menant au dysfonctionnement de l'autophagie dans une maladie rénale chronique comme le diabète.. « 

Dr Zheng Dong, biologiste cellulaire et président doté de Leon H. Charbonnier, Département de biologie cellulaire et d'anatomie, Faculté de médecine de Géorgie à l'Université Augusta

« Je pense que cela suggère également que nous ayons une voie ciblée pour prévenir ou ralentir la progression de l'insuffisance rénale », déclare Dong, l'auteur correspondant de l'étude, qui est également chercheur principal et directeur du développement de la recherche au Charlie Norwood Veterans Affairs Medical Center. à Augusta. Le Dr Zhengwei Ma, associé de recherche MCG, est le premier auteur.

Le diabète affecte environ 100 millions d'adultes aux États-Unis, l'insuffisance rénale diabétique est une complication majeure du diabète et est la principale cause de maladie rénale chronique et d'insuffisance rénale, selon les Centers for Disease Control and Prevention.

Des scientifiques comme Dong qui étudient l'intersection dangereuse du diabète et des reins donnent des rapports contradictoires sur l'état de l'autophagie: certains disent qu'il a augmenté, d'autres qu'il a baissé. Dong et ses collègues ont maintenant trouvé que les deux étaient corrects.

Ils ont trouvé les niveaux d'autophagie naturellement, augmentant initialement en réponse au stress du diabète, mais diminuant rapidement car une protéine mieux connue sous le nom de suppresseur de tumeur active un microARN qui n'est normalement pas impliqué dans la régulation de l'autophagie.

Ce qui suit est une prolifération malsaine – des cellules individuelles et de l'organe – appelée hypertrophie, cicatrisation, inflammation et protéine qui se répand dans l'urine, un signe classique de l'échec des reins.

« Cela nous aide non seulement à comprendre le phénomène – qu'il y a une activation initiale, puis il descend – mais nous comprenons ce qui cause réellement cette régulation à la baisse dans un état pathologique », dit Dong.

Le suppresseur de tumeur connu est p53, le microARN est miR-214 et le gène d'autophagie que cette paire conspire à supprimer est ULK1, l'un des premiers gènes trouvés pour réguler cette fonction métabolique importante.

Pour mesurer l'impact de cette voie sur l'autophagie, ils ont utilisé des niveaux de protéine LC3, trouvés dans les membranes de ces sacs où les parties cellulaires sont empilées pour être éliminées, ce qui est considéré comme un biomarqueur fiable des niveaux d'autophagie.

Ils ont constamment trouvé, chez les animaux et les humains, une activité plus élevée de p53 et miR-214 et une ULK1 et une autophagie plus faibles sur une période de temps relativement courte.

Dans un modèle murin de diabète de type 1, par exemple, à l'âge de neuf semaines, il n'y avait aucune différence dans le biomarqueur d'autophagie par rapport aux témoins sains.

Deux semaines plus tard, le biomarqueur était un peu plus faible chez les souris diabétiques et à l'âge de 11 semaines, il était significativement plus faible. Les souris diabétiques étaient globalement plus petites mais avaient des reins plus gros en raison de l'hypertrophie et des signes de lésion des tubules rénaux, y compris des cicatrices et une inflammation.

«Au début, il y a une augmentation, puis une diminution et ça continue de baisser», dit Dong, notant le lien apparent entre moins d'autophagie et une plus grande hypertrophie. À 20 semaines, il y avait des protéines dans l'urine et une insuffisance rénale. Les cellules rénales incubées dans un taux de glucose élevé montrent également cette augmentation initiale puis, à peine un jour plus tard, une diminution de l'autophagie, dit Dong.

Lorsqu'ils ont éliminé le gène de l'autophagie, l'insuffisance rénale et l'hypertrophie ont empiré, et lorsqu'ils ont activé le gène, cela a empêché la progression vers le bas.

Ils ont découvert dans cette voie dynamique que l'autophagie diminuait parce que les niveaux du gène d'activation de l'autophagie ULK1 avaient considérablement baissé, et que l'ULK1 avait diminué parce que miR-214 avait augmenté.

Il y a environ 30 gènes impliqués dans l'autophagie et ils ont trouvé ULK1 le plus systématiquement dans leurs modèles de diabète et dans les biopsies rénales de patients diabétiques.

Ils ont donc reculé une étape pour trouver ce qui régulait miR-214 et ont trouvé p53, le suppresseur de tumeur connu qui est également connu pour réguler le cycle cellulaire et qu'ils pensent également être un répondeur au stress, susceptible d'aider à éliminer les mauvaises cellules.

Quand ils ont assommé ou supprimé miR-214 des cellules des longs tubules juste à côté des unités de filtrage des reins, où une grande partie de la résorption d'éléments de valeur comme les protéines et les acides aminés se produit normalement, l'expression d'ULK1 et l'activité d'autophagie n'ont pas diminué en Diabète.

Il y avait moins de prolifération malsaine du rein et une meilleure fonction rénale, indiquée par moins de déversements de protéines. Ils ont donc reculé d'un pas, cette fois bloqué p53 et vu que les niveaux de miR-214 ne montaient pas et les avantages en aval de bloquer son action étaient essentiellement les mêmes.

Lorsqu'ils ont comparé des échantillons humains de patients diabétiques à des biopsies de reins sains, aucun des échantillons normaux ne présentait de signes de p53, mais il était présent dans 15 des 20 biopsies de patients atteints de diabète et à différents stades de problèmes rénaux connexes.

Des résultats similaires ont été obtenus concernant miR-214. Les reins sains ont montré des niveaux élevés d'ULk1 comme ils le devraient et les biopsies du diabète présentaient de faibles niveaux de ce gène d'autophagie de première ligne bien établi.

«Nous avons une voie de signalisation qui est très importante pour l'hypertrophie, pour la mort cellulaire et l'inflammation dans le diabète qui conduit finalement à une insuffisance rénale», dit Dong, et interférer avec cette voie pourrait faire une grande différence dans la vie des patients dont les reins sont en péril.

« Au lieu de progresser en 10 à 12 ans vers une insuffisance rénale, nous pourrons peut-être la ralentir à 20 ou 30 ans ou l'empêcher de se produire », dit-il.

miR-214 est une cible d'intervention logique car il fait clairement obstacle à l'autophagie face au diabète et n'a normalement aucun rôle évident dans la fonction rénale, dit Dong. Le p53 n'est probablement pas une bonne cible pour un problème chronique comme l'insuffisance rénale diabétique en raison de sa fonction évidente de suppresseur de tumeur, dit-il, mais l'augmentation des taux d'ULK1 est une autre possibilité de traitement.

L'hypertrophie fait partie du processus pathogène qui conduit à une insuffisance rénale, dit Dong, car les cellules tubulaires doivent travailler plus fort et grossir en conséquence, comme un muscle du bras réagissant à l'haltérophilie, mais à un moment donné, cela entraîne un dysfonctionnement. L'autophagie est activée pour protéger ces cellules tubulaires rénales.

«Cela aide la cellule à combattre le stress pour lui permettre de survivre encore», dit Dong. Et cela peut être une différence clé dans la résilience des reins après une lésion rénale aiguë, ce qui, comme son nom l'indique, indique une sorte de dommage soudain aux reins comme un blocage de la circulation sanguine ou une brûlure grave.

«Nous savons que chez les patients atteints de lésions rénales aiguës, le résultat est très différent selon les personnes», dit Dong. Les reins des personnes généralement en bonne santé ont tendance à se rétablir avec des soins appropriés, tandis que ceux qui ont des problèmes de santé existants qui affectent les reins, comme l'hypertension et le diabète, ou qui ont tout simplement plus de 75 ans, peuvent subir une insuffisance rénale, qui nécessite une dialyse ou une greffe d'organe. survivre.

On savait que l'autophagie est protectrice et activée dans une lésion rénale aiguë et Dong a eu l'idée que peut-être dans le diabète, la protection est perdue ou au moins altérée.

Une étude ultérieure menée par un autre chercheur a montré que les personnes atteintes de diabète de type 2 lié à l'obésité avaient une autophagie altérée, ce qui correspondait à ce qu'elles voyaient en laboratoire, il a donc décidé de se concentrer sur les raisons de cette diminution.

Des changements métaboliques se produisent dans le diabète, comme des niveaux élevés de glucose, une inflammation et un stress oxydatif; les centrales cellulaires, appelées mitochondries, peuvent dysfonctionner; et le réticulum endoplasmique où les protéines sont correctement repliées, peut être perturbé.

Le rein peut grossir, ce qui est initialement susceptible de s'adapter à l'environnement de travail difficile, mais s'il continue, le rein, tout comme un cœur en insuffisance cardiaque, peut devenir hypertrophié et sa fonction diminuée ou détruite, dit Dong.

Les patients diabétiques qui développent une hypertrophie sont plus susceptibles de développer une maladie rénale en phase terminale, écrivent les scientifiques. S'il n'est pas certain qu'une autophagie altérée explique complètement la croissance malsaine, il est convaincu qu'elle y contribue.

Le stress cellulaire est un instigateur majeur du faible niveau d'autophagie, dit basal, qui se produit tout le temps dans tout le corps. Les problèmes d'autophagie sont déjà associés à des maladies allant du cancer à la maladie d'Alzheimer et aux maladies cardiaques, et il est également impliqué dans le diabète.

Certaines cellules ont besoin d'une autophagie plus rigoureuse, comme les neurones à haut fonctionnement censés durer toute une vie, et les podocytes qui s'enroulent autour de minuscules capillaires dans environ 1 million d'unités de filtrage à l'intérieur de chaque rein.

«Vous devez les maintenir en bonne santé toute leur vie», dit Dong à propos des podocytes qui tiennent fermement les capillaires avec de petites extensions en forme de pied et sont essentiels au rôle filtrant essentiel du rein, comme empêcher les protéines d'être perdu dans l'urine.

Les cellules des tubules rénaux, qui étaient au centre de l'étude, et transportent l'urine des unités de filtration vers la vessie, filtrant le sel et l'eau en cours de route, sont le type de cellules rénales le plus important et elles fonctionnent normalement bien avec des niveaux d'autophagie relativement faibles. , Dit Dong.

Des preuves d'une clairance inadéquate des composants dysfonctionnels ont été trouvées dans les cellules tubulaires du rein, et il existe un consensus sur le fait que l'autophagie est altérée dans cette maladie rénale courante, dit Dong.

Les diabètes de type 1 et 2 ont tendance à être des affections à vie et les reins sont une cible précoce de taux élevés de glucose dans le sang qui endommagent les vaisseaux sanguins, ce qui peut faire monter la pression artérielle, ce qui cause plus de dommages. En fin de compte, les reins surdimensionnés rétréciront à cause de la dégénérescence et des cicatrices.