La paralysie cérébrale, une déficience motrice non progressive qui commence dans la petite enfance, a été largement considérée comme le résultat d’une privation d’oxygène pendant l’accouchement ou d’autres facteurs liés à la naissance tels que la prématurité. Bien que cela soit vrai pour de nombreux enfants, une nouvelle recherche du Boston Children’s Hospital révèle que jusqu’à 1 sur 4 a une maladie génétique sous-jacente susceptible de modifier l’approche globale de leurs soins. L’étude paraît dans le Annales de neurologie clinique et translationnelle.
« Dans la paralysie cérébrale, la première chose qui vient à l’esprit de nombreux médecins est une blessure à la naissance ou une asphyxie », explique le chercheur principal Siddharth Srivastava, MD, neurologue au Boston Children’s Cerebral Palsy and Spasticité Program, spécialisé dans les troubles neurogénétiques. « Cette idée est devenue omniprésente, tant dans la formation en neurologie et en orthopédie que dans le grand public. »
L’idée que les blessures à la naissance sont à blâmer pour la paralysie cérébrale (PC) a conduit certaines familles à intenter des poursuites. D’autres familles se sont blâmées, croyant que quelque chose qui s’est passé pendant la grossesse a causé l’état de leur enfant.
Une mère d’un enfant adulte atteint de PC nous a dit que son diagnostic génétique l’avait absous de plus de trois décennies de culpabilité. De nombreuses familles ont senti qu’elles avaient enfin un sentiment de fermeture. »
Siddharth Srivastava, MD, chercheur principal de l’étude et neurologue dans la paralysie cérébrale des enfants, Boston Children’s Hospital
Découvertes génétiques
L’équipe de recherche a séquencé l’ADN de 50 patients atteints de PC par le biais de l’initiative de génomique des cohortes de maladies rares pour enfants (CRDC) de l’hôpital.
Les patients, dont l’âge moyen était de 10 ans, ont eu des examens cliniques et des IRM cérébrales. Ils se répartissaient en trois groupes : 20 avaient un facteur de risque connu de CP, comme la prématurité, une hémorragie cérébrale ou une privation d’oxygène ; 24 n’avaient aucun facteur de risque connu; et 5 étaient des « mascarades du CP » – ; répondant à la plupart des critères de PC mais dont l’état se détériore avec le temps (par définition, la PC est une maladie qui ne progresse pas).
« Nous voulions inclure ces trois groupes pour refléter l’étendue des patients que nous voyons », explique Srivastava.
Dans l’ensemble, le séquençage a identifié une variante génétique causale ou probablement causale chez 13 patients (26%). Ces variants impliquaient 13 gènes différents (ECHS1, SATB2, ZMYM2, ADAT3, COL4A1, THOC2, SLC16A2, SPAST, POLR2A, GNAO1, PDHX, ACADM, et ATL1).
La probabilité d’un diagnostic génétique était la plus élevée pour les mascarades CP : une cause a été identifiée chez 3 des 5 patients atteints d’une maladie de type CP en progression (60 %). Viennent ensuite les patients atteints de PC et sans facteurs de risque connus : une cause génétique a été trouvée pour 7 sur 24 (29 %).
Étonnamment, même certains patients présentant un facteur de risque connu de CP, comme l’asphyxie au moment de la naissance, avaient une mutation génétique identifiée (3 patients sur 20, soit 15%).
« Ces trois patients sont particulièrement intrigants », déclare Maya Chopra, MBBS, FRACP, généticienne clinique et directrice de la médecine génomique translationnelle au Boston Children’s Rosamund Stone Zander Translational Neuroscience Center. Chopra était le co-premier auteur de l’article avec le résident en pédiatrie Dustin L. Gable MD, PhD.
« Chez un enfant, nous avons identifié une maladie génétique rare qui prédispose à un accident vasculaire cérébral précoce. Les deux autres avaient des conditions génétiques non connues pour être associées à la paralysie cérébrale. Celles-ci auraient-elles pu les rendre plus vulnérables aux lésions cérébrales précoces ? Nous avons beaucoup à apprendre sur l’interaction entre les variants génétiques rares et les événements périnataux dans le développement de la CP. »
Implications d’un diagnostic génétique dans la PC
Dans certains cas, les découvertes génétiques ont entraîné des changements dans le plan de soins du patient. Un enfant, par exemple, s’est avéré porteur d’un gène lié à un trouble métabolique et a été référé à la clinique du métabolisme ; un adulte a été référé pour des évaluations oculaires et rénales en fonction de sa mutation ; et un adolescent diagnostiqué PC toute sa vie s’est avéré porteur d’une mutation génétique liée à un trouble neurologique progressif, alertant son équipe soignante de surveiller l’aggravation de son état.
Sur la base de leurs résultats, les chercheurs exhortent les parents et les cliniciens à considérer une cause génétique pour tout enfant atteint de CP sans facteurs de risque connus, ou présentant des caractéristiques de type CP mais dont l’état s’aggrave, et à enquêter ou à orienter en conséquence.
Ils suggèrent également d’envisager des tests génétiques chez les enfants présentant des facteurs de risque établis de CP s’ils présentent des caractéristiques évoquant une maladie génétique, telles que des anomalies congénitales ou d’autres membres de la famille affectés. Enfin, ils suggèrent que les enfants atteints de PC soient réévalués périodiquement pour s’assurer que d’autres aspects de leur condition n’ont pas été oubliés ou pour voir si de nouvelles caractéristiques sont apparues au fil du temps.
« Ce travail est révolutionnaire et très excitant », déclare Benjamin Shore, MD, MPH, codirecteur du Cerebral Palsy and Spasticité Center. « Historiquement, le diagnostic de CP a été attribué à de nombreux enfants qui présentaient des éléments de raideur musculaire et de retard de développement sans vraiment en comprendre la cause. Nous pouvons maintenant enquêter sur ces causes avec beaucoup plus de détails. J’espère qu’à l’avenir, nous pourrons fournir des diagnostics génétiques pour beaucoup plus d’enfants, en particulier des mascarades du CP. »
Annapurna Poduri, MD, MPH, co-auteur principal de l’article, voit un parallèle avec l’épilepsie. Elle dirige le programme de génétique de l’épilepsie et l’étude de cohorte sur l’épilepsie du CRDC au Boston Children’s.
« Nous avons maintenant les connaissances scientifiques pour poursuivre un diagnostic précis pour les enfants atteints de PC qui n’est pas seulement descriptif, mais qui fournit des réponses et peut ouvrir une porte au traitement de certaines des conditions sous-jacentes que nous découvrons », dit-elle. « Avec un diagnostic de précision viendront des traitements de précision pour de plus en plus d’enfants atteints de PC, d’épilepsie et d’autres troubles du développement neurologique. »
