Les kinases lipidiques sont des enzymes qui jouent un rôle essentiel dans la signalisation cellulaire et le trafic membranaire en phosphorylant les molécules lipidiques dans le corps. L'inhibition de deux de ces kinases lipidiques, Pikfyve et PIP4K2C, fournit une barrière potentiellement plus élevée à la résistance que les thérapies conventionnelles et pourrait être bénéfique dans le traitement des maladies, en particulier dans le cas des virus émergents.
Une nouvelle étude collaborative de l'Université de Finlande orientale, de l'Université de Stanford, de Ku Leuven, de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, de l'Université de Copenhague, de l'Université du Massachusetts-Lowell, de l'UNSW Sydney et du US Army Medical Research Institute of Infectious Diseases révèle la découverte et l'application d'une nouvelle sonde chimique pour inhiber sélectivement Pikfyve et PIP4K2C en tant que stratégie candidate pour lutter contre les virus émergents. Les résultats ont été publiés dans Communications de la nature.
Les protéines kinases sont des enzymes qui catalysent le transfert de phosphate de l'adénosine triphosphate (ATP) à la tyrosine, à la thréonine ou à la sérine dans des protéines cibles spécifiques. Ces événements de phosphorylation se produisent dans presque toutes les voies de transduction du signal et fournissent des points de régulation pour une intervention thérapeutique. Les kinases ont été utilisées avec succès comme cibles médicamenteuses au cours des 30 dernières années, avec près de 90 inhibiteurs de kinase approuvés par la FDA principalement pour le traitement des cancers et des maladies inflammatoires.
La découverte et l'application de RMC-113, un inhibiteur de petite molécule, représente un pas en avant dans notre compréhension des voies de kinase lipidique dirigée par l'hôte. Grâce à nos travaux de collaboration à la fois en interne et en externe, nous avons pu répondre aux questions qui n'auraient pas pu être réalisées individuellement, «
Christopher Asquith, chercheur principal, École de pharmacie, Université de Finlande orientale
L'intervention thérapeutique dirigée par l'hôte ciblant les kinases est attrayante en raison de l'augmentation de la barrière à la résistance, qui est plus facilement observée dans les antiviraux à action directe. Le ciblage dirigé par l'hôte permet également une portée potentiellement plus large de l'action potentielle car plusieurs voies hôtes utilisées pour la réplication du virus sont souvent communes à plusieurs virus. Dans la recherche d'antiviraux à large spectre, les chercheurs ont découvert un inhibiteur de petite molécule, RMC-113, qui supprime puissamment la réplication de plusieurs virus d'ARN, y compris le SARS-COV-2 dans les organes pulmonaires humains.
Les chercheurs ont démontré une double inhibition sélective des kinases lipidiques PIP4K2C et PIKFYVE par RMC-113 et ciblent l'engagement par son analogue cliquable connexe. La lipidomique avancée a révélé une altération de la signature du phosphoinositide induite par le SARS-COV-2 par RMC-113 et a lié son effet antiviral avec l'inhibition fonctionnelle PIP4K2C et Pikfyve. Les chercheurs ont également découvert les rôles de PIP4K2C dans l'entrée SARS-COV-2, la réplication de l'ARN et l'assemblage / sortie, en le validant comme une cible antivirale médicamenteuse.
L'intégration de la protéomique, des transcriptomiques unicellulaires et des tests fonctionnels a révélé que PIP4K2C lie la protéine non structurale SARS-COV-2 SARS et régule la déficience induite par le virus du flux autophagique. L'inversion de cette altération de flux autophagique est un mécanisme d'action antivirale du RMC-113. Ces résultats révèlent la régulation de l'autophagie induite par le virus via PIP4K2C, une kinase sous-étudiée et proposent une double inhibition de PIP4K2C et Pikfyve en tant que stratégie candidate pour lutter contre les virus émergents.
