Les adhérences chirurgicales – des complications courantes, parfois mortelles qui surviennent après une chirurgie abdominale ouverte ou laparoscopique – peuvent être évitées chez les souris et les porcs par un gel imprégné d'une molécule qui bloque une voie de signalisation clé dans la formation de tissu cicatriciel.
Le gel peut être appliqué sous forme de pulvérisation ou de lavage à l'intérieur de la cavité abdominale immédiatement après la chirurgie. Sur une période de deux semaines, le gel libère une petite molécule, T-5224, qui bloque l'activation des cellules formant l'adhésion appelées fibroblastes sans affecter la cicatrisation normale des plaies.
Un moyen pratique et simple de prévenir ou de réduire la formation d'adhérences abdominales post-chirurgicales chez l'homme, qui ne sont actuellement pas revenables et largement non traitables, pourraient économiser des milliards de dollars de coûts de santé chaque année et réduisent considérablement les incidents de douleur chronique, d'intertilité et d'observation intestinale qui surviennent lorsque les adhérences sont graves, les chercheurs pensent. Le succès des grands animaux tels que les porcs est une étape clé vers les essais cliniques humains.
Les adhérences se produisent principalement lorsque vous blessez ou interagissez avec l'intestin pendant la chirurgie, que la chirurgie soit ouverte ou laparoscopique. Ce gel réduit la probabilité d'adhérences sans compromettre la capacité de l'animal à guérir après la chirurgie. Et, en tant que chirurgien, j'ai déjà l'habitude de laver le site chirurgical à la fin de la procédure, ce serait donc facile à intégrer dans notre flux de travail normal. «
Michael Longaker, MD, professeur de chirurgie
Longaker, le professeur Deane P. et Louise Mitchell à l'École de médecine, et le professeur adjoint de chirurgie Daniel Delitto, MD, PhD, sont les auteurs principaux de l'étude, qui a été publié le 12 mars Médecine translationnelle scientifique. L'ancien érudit postdoctoral et résident chirurgical Deshka Foster, MD, PhD et chercheur postdoctoral Jason Guo, PhD, sont les principaux auteurs de la recherche.
Le problème avec le tissu cicatriciel
Les adhérences abdominales se forment dans les semaines suivant la chirurgie au fur et à mesure que le corps guérit. Entre 50% et 90% (selon le type et l'emplacement de la chirurgie) des chirurgies abdominales entraînent des adhérences, caractérisées par un tissu cicatriciel excessif qui attache les organes et les tissus les uns aux autres ou à la paroi abdominale.
Bien que de nombreuses adhérences ne provoquent aucun symptôme, entre 5% et 20% sont graves, provoquant une douleur chronique, une infertilité et des obstructions intestinales potentiellement mortelles. Il n'y a pas de méthode fiable pour les prévenir ou les traiter, et les complications des adhérences abdominales sont estimées à des milliards de dollars de dollars de soins de santé chaque année.
Longaker, Foster et leurs collègues étudient la formation de cicatrices et les adhérences depuis de nombreuses années. En 2020, ils ont identifié la voie biologique responsable de la formation d'adhésion chez les souris et les humains et ont montré que l'inhibition de l'activité d'une protéine appelée c-Jun – produite par des fibroblastes en réponse à une blessure – a considérablement réduit la formation d'adhérences chez les souris de laboratoire.
La molécule inhibitrice, appelée T-5224, avait été identifiée pour sa capacité à moduler les cicatrices et l'inflammation excessives, et a été testée dans des essais cliniques comme traitement de la polyarthrite rhumatoïde et dans des modèles animaux de métastases et d'inflammation du cancer.
« Nous voulions savoir si nous pouvions livrer cet inhibiteur de petite molécule directement à la cavité abdominale sur une période de plusieurs jours et, dans l'affirmative, si cela aurait un impact sur la formation d'adhésion », a déclaré Longaker.
Les chercheurs ont collaboré avec le co-auteur de l'étude et professeur agrégé de science des matériaux et d'ingénierie Eric Appel, PhD, pour concevoir un biomatériau appelé hydrogel à miroisement de cisaillement qui coule comme un liquide sous pression – comme être forcé par une seringue – mais se stabilise lorsque la force est retirée. Lorsque le gel est imprégné de T-5224, il libère lentement la petite molécule sur 14 jours.
Lorsqu'elle est testée chez les souris et les minipigs, le gel imprégné de T-5224 a réduit de manière significative la formation d'adhésions – notées de 0 à 5 par le degré de contact entre les tissus voisins – de près de 300% en réponse à la chirurgie abdominale par rapport aux animaux qui ont reçu un lavage salin du site chirurgical ou l'application du GEL sans T-5224.
« La formulation à libération prolongée du T-5224-hydrogel et la capacité de l'appliquer facilement à la cavité abdominale sont des qualités idéales pour une thérapie clinique potentielle pour les adhérences », a déclaré Foster. « Nous sommes impatients de prendre les prochaines étapes pour apporter cette approche à la clinique. »
« C'est formidable de trouver un traitement pour bloquer les adhérences », a déclaré Longaker. « Mais plus important encore, nous n'avons vu aucun effet sur la cicatrisation des plaies. Si nous empêchons les adhérences, mais que l'intestin s'effondre ou l'ouverture abdominale ne se ferme pas correctement à cause du traitement, il ne serait pas utilisable. Maintenant, nous avons suffisamment de données dans un grand modèle animal montrant qu'il s'agit d'un traitement sûr et efficace pour parler de lancement d'essais chez des personnes. »
The study was supported by the National Institutes of Health (grants 1F32CA239312-01, 1F32HL167318, 1R01GM116892, 1R01GM136659 and T32GM008412), the National Science Foundation, Stanford SPARK Program, the Damon Runyon Cancer Research Foundation, the John and Marva Warnock Faculty Scholar Award, the Emerson Collective / Goldman Sachs Foundation, Stanford's Child Health Research Institute, Stanford's Transplant and Tissue Engineering Center of Excellence, le Gunn / Olivier Fund, le California Institute for Regenerative Medicine et la Wu Tsai Human Performance Alliance.
Longaker, Foster et d'autres co-auteurs de l'étude sont des inventeurs sur les brevets détenus par l'Université de Stanford couvrant l'utilisation de la molécule de l'inhibiteur dans les hydrogels pour prévenir les adhérences. Appel est cofondateur, titulaire d'actions et conseiller pour Appel Sauce Studios LLC, qui détient une licence exclusive de l'Université de Stanford à une demande de brevet décrivant les matériaux d'hydrogel signalés dans ce travail.
