L’entrée du virus SARS-CoV-2 dans les tissus humains dépend de l’activité d’un gène hôte qui régule la production d’un récepteur viral clé, selon une étude publiée le 13 juine dans la revue en libre accès PLOS Biologie par Madison Strine et Craig Wilen de l’Université de Yale, aux États-Unis, et leurs collègues. La découverte fournit de nouvelles informations importantes sur la façon dont le virus responsable du COVID-19 provoque une infection et peut conduire à de nouveaux traitements antiviraux.
Dans des travaux antérieurs, les auteurs ont identifié le gène DYRK1A comme essentiel pour la pathogenèse du SRAS-CoV-2. Le gène code pour une kinase, un type d’enzyme, et avait déjà été impliqué dans la régulation de la prolifération cellulaire et du développement neuronal. Il a également été démontré qu’il favorise certaines infections virales grâce à son activité enzymatique, bien que d’autres fonctions de la protéine semblent être indépendantes de son rôle en tant qu’enzyme.
Pour explorer comment DYRK1A favorise l’infection par le SRAS-CoV-2, les auteurs ont éliminé le gène dans les cellules cultivées et ont découvert qu’elles étaient moins sensibles à l’infection, en particulier en réduisant l’entrée du virus dans les cellules cibles. Le principal point d’entrée du virus est un récepteur appelé ACE2, et les auteurs ont montré que l’élimination de DYRK1A réduisait l’activité d’ACE2. Lorsqu’ils ont réintroduit DYRK1A à l’aide d’un vecteur génique, les cellules ont de nouveau activé ACE2 et sont devenues sensibles à l’infection virale. Cette susceptibilité était indépendante de la fonction enzymatique de DYRK1A, ont-ils découvert, car l’introduction d’un DYRK1A mutant sans activité enzymatique, ou le blocage pharmacologique de l’activité enzymatique, conduisait toujours à une infection.
Des études antérieures ont montré qu’en plus d’agir comme une enzyme, DYRK1A fonctionne comme un facteur de transcription, modifiant le niveau d’activité d’une grande variété de gènes. Dans cette étude, les auteurs ont montré que la perte de DYRK1A réduisait l’ACE2, ainsi que le gène d’un autre récepteur, appelé DPP4, qui est le point d’entrée d’un virus apparenté, le MERS-CoV. La réduction de DYRK1A a réduit l’accessibilité de la chromatine près du site d’initiation de la transcription ACE2, ainsi que de plusieurs autres sites connus pour améliorer l’activité du gène ACE2. Sans niveaux élevés d’ACE2 sur les cellules cibles, l’entrée virale est inhibée.
« De nouvelles cibles thérapeutiques contre les coronavirus actuels et futurs sont nécessaires pour lutter contre la résistance aux médicaments et les virus émergents », a déclaré Strine. Bien qu’il existe des inhibiteurs de petites molécules de DYRK1A, « ces médicaments sont contraints par leur sélectivité et leur toxicité limitées. De plus, ces inhibiteurs ciblent structurellement la fonction catalytique de DYRK1A, dont nous avons maintenant montré qu’elle était indispensable pour l’entrée du coronavirus. Par conséquent, la prise en compte de DYRK1A comme une cible thérapeutique nécessitera de nouvelles classes de médicaments qui sont à la fois tolérables et restreignent l’activité de DYRK1A indépendamment de sa fonction catalytique. »
Nous avons identifié une protéine hôte appelée DYRK1A qui est essentielle pour activer l’expression des récepteurs de plusieurs coronavirus hautement pathogènes, y compris les virus qui causent le SRAS, le COVID et le MERS. Cela nous donne un aperçu important de ce qui rend les espèces, les tissus et les cellules sensibles aux coronavirus. »
Craig Wilen de l’Université de Yale, États-Unis
