Le gène Foxg1 fonctionne comme un bouton moléculaire pour contrôler l'activité néocorticale

Revu par Emily Henderson, B.Sc.8 mai 2020

Il fonctionne comme un « bouton moléculaire » très fin capable de moduler l'activité électrique des neurones de notre cortex cérébral, cruciale pour le fonctionnement de notre cerveau. Son nom est Foxg1, c'est un gène, et son rôle sans précédent est le protagoniste de la découverte qui vient d'être publiée sur la revue Cortex cérébral. Foxg1 était déjà connu pour être un « gène maître » capable de coordonner l'action de centaines d'autres gènes nécessaires au développement de notre système nerveux central antérieur.

Comme le rapporte cette nouvelle étude, l ' »excitabilité » des neurones, à savoir leur capacité à répondre aux stimuli, à communiquer entre eux et à effectuer toutes leurs tâches, dépend également de ce gène. Pour le découvrir, les chercheurs ont développé et étudié des modèles animaux et cellulaires dans lesquels Foxg1 a une activité artificiellement altérée: un manque d'activité, comme cela se produit chez des patients atteints d'une variante rare du syndrome de Rett, ce qui conduit à des manifestations cliniques du domaine autistique ; ou une action excessive, comme dans une variante spécifique du syndrome de West, avec des symptômes neurologiques tels qu'une épilepsie grave et des troubles cognitifs sévères. Comme l'ont déduit les scientifiques de la recherche, la faille dans le « bouton » réside dans une activité électrique altérée dans le cerveau avec des conséquences importantes pour l'ensemble du système, similaire à ce qui se passe dans les deux syndromes mentionnés.

La mise en lumière de ce mécanisme, selon les chercheurs, permet de mieux comprendre le fonctionnement de notre système nerveux central en matière de maladie et de santé, étape fondamentale pour évaluer les futures interventions thérapeutiques possibles pour ces pathologies. Ce qui vient d'être publié est la dernière d'une série de trois études sur le gène Foxg1, récemment publiées par les chercheurs du SISSA sur Cortex cérébral. C'est le résultat d'un projet commencé il y a plus de cinq ans, qui a vu l'équipe du professeur Antonello Mallamaci de SISSA en première ligne avec des chercheurs de l'Université de Trente et du Neuroscience Institute de Pise, avec le soutien de la Fondation Téléthon, de la Fondation Jerome Lejeune et de la Fondation de recherche FOXG1.

Les nombreuses capacités du « gène maître »

Nous savions que ce gène est important pour le développement du système nerveux central antérieur. Dans des études précédentes, nous avions déjà souligné comment il était impliqué dans le développement de cellules cérébrales particulières, les astrocytes, ainsi que les dendrites neuronales, qui font partie des cellules nerveuses qui transportent le signal électrique entrant vers la cellule. Le fait qu'il ait muté chez des patients affectés par des variantes spécifiques des syndromes Rett et West dans lesquels nous constatons respectivement une activité insuffisante et excessive de ce gène, nous a fait explorer la possibilité que son rôle en soit également un autre. Et, de ce qui a émergé, il semblerait que cela « .

Professeur Antonello Mallamaci de SISSA

Les résultats de la recherche

Selon l'étude, l'activation de l'activité électrique de Foxg1 suit un circuit positif. Le professeur Mallamaci explique: « Si le gène est très actif, il y a une activité électrique accrue dans le cortex cérébral. De plus, les neurones, lorsqu'ils sont actifs, ont tendance à le faire fonctionner encore plus dur. Un processus, en bref, alimente l'autre. De toute évidence, dans des conditions normales, le système est ralenti à un certain point. « Si, cependant, le gène fonctionne anormalement, ou il se trouve dans un certain nombre de copies autres que deux, comme cela se produit dans les deux syndromes ci-dessus, le point d'équilibre change et l'activité électrique est altérée. Tout cela, en plus de nous faire comprendre les mécanismes de la pathologie, nous apprend que Foxg1 fonctionne précisément comme un régulateur clé de l'activité électrique dans le cortex cérébral « .

La prochaine étape, explique le professeur, sera de comprendre le rôle des gènes médiateurs, à savoir de certains des nombreux gènes dont l'action est régulée par le gène maître Foxg1. Cette analyse est importante pour comprendre plus en détail le fonctionnement de ce gène dans des conditions normales et pathologiques.

Comment le gène maître produit les effets pathologiques, quand et comment intervenir

Il est également important de comprendre les mécanismes moléculaires contrôlés par Foxg1 pour étudier quelles pourraient être les cibles sur lesquelles intervenir pour d'éventuelles approches thérapeutiques. « Étant donné qu'il est très difficile de trouver une thérapie pour ces maladies, travailler si en profondeur que vous constaterez, par exemple, que la plupart des problèmes sont causés précisément par certains des » opérateurs « que Foxg1 régule. Et que nous devons donc concentrer notre attention sur ces objectifs, plutôt que sur le gène maître, en utilisant peut-être des médicaments qui existent déjà et ont été jugés utiles pour remédier à ces défauts spécifiques « . Dans le cas d'une approche future qui corrigerait plutôt les anomalies du gène FOXG1 avec la thérapie génique, explique le professeur Mallamaci, « il faut comprendre quand intervenir, à savoir à partir de quel moment sur les effets pathologiques dus à la mutation de ce gène devient irréversible. Pour remplacer la copie défectueuse par la bonne, il est nécessaire d'intervenir avant ce moment, ce qui pourrait supposer que vous auriez à faire un diagnostic et un traitement prénatal du gène « . « Les prochaines étapes que nous franchirons », conclut le professeur Mallamaci « seront orientées précisément dans le sens d'une compréhension plus approfondie de tous ces aspects ».