Les mitochondries peuvent être la puissance de la cellule, mais des preuves croissantes suggèrent que cet organite est également un moteur du cancer. Maintenant, de nouvelles preuves indiquent le glutathion du métabolite mitochondrial, mettant en évidence son rôle central en aidant les cellules cancéreuses du sein qui se détachent de la tumeur primaire, voyagent à travers le corps et prennent racine dans d'autres tissus.
Les résultats sont parmi les premiers à lier un métabolite mitochondrial spécifique aux métastases, avec de fortes implications pour l'étude du cancer au niveau cellulaire.
Nous espérons que notre travail attirera plus d'attention sur la façon dont les organites et leurs métabolites sont pertinents pour la biologie du cancer. »
Kivanç Birsoy, chef du laboratoire de régulation métabolique et de génétique à Rockefeller
Une connexion mystérieuse avec les métastases
La grande majorité des décès contre le cancer sont dus à sa propagation plutôt qu'à des complications de la tumeur d'origine. Sachant que les métastases se trouvent au cœur de la mortalité par cancer, les chercheurs ont passé des décennies à essayer d'identifier et de vaincre les facteurs spécifiques qui permettent aux cellules voyous de se détacher de la tumeur primaire et de coloniser le reste du corps.
Les métabolites jouent un rôle clé, les études antérieures ayant montré que les métabolites lactate, pyruvate, glutamine et sérine soutiennent chacun des stades distincts des métastases. Et comme les mitochondries au sein de la cellule cancéreuse sont responsables non seulement de la production d'énergie, mais aussi de la fourniture de métabolites, il n'est pas surprenant qu'une poignée d'études récentes aient lié l'activité mitochondriale aux métastases dans les cancers du sein, rénal et pancréatique.
Cependant, les chercheurs n'ont pas été en mesure d'identifier les mécanismes précis en jeu. « Les mitochondries ont des milliers de métabolites, et il a été difficile de déterminer lesquelles sont importantes pour la formation et la croissance tumorales, et quels déclenchent des métastases », explique Birsy.
Cellules soumises à un stress
Dans leur étude, Birsy et ses collègues ont utilisé une stratégie innovante qui impliquait le marquage des protéines capable de distinguer les cellules tumorales primaires et de celles qui avaient migré du sein vers le poumon. L'équipe, dirigée par la collègue diplômée Nicole Delgaudio et son compatriote postdoctoral HSI-Wen Yeh, a ensuite analysé les métabolites de ces organites pour révéler comment les métabolites mitochondriaux se déplacent lorsque les cellules cancéreuses colonisent de nouveaux sites.
« Ces techniques nous ont permis de voir, de manière impartiale, voir la différence entre ce qui est essentiel dans les métastases et ce qui est essentiel dans la tumeur primaire », explique Delgaudio.
Parmi des milliers de composés mitochondriaux, l'un s'est démarqué: glutathion. Un antioxydant majeur impliqué dans la réduction du stress oxydatif, l'amélioration de la détoxification métabolique et la régulation du système immunitaire, les niveaux de glutathion se sont avérés monter en flèche dans des cellules cancéreuses métastatiques qui ont envahi le poumon. Pour confirmer davantage les résultats, l'équipe a utilisé une technique de métabolomique spatiale qui leur a permis de visualiser la distribution du glutathion directement dans les tissus pulmonaires.
Ils ont ensuite déplacé leur attention vers les protéines membranaires mitochondriales, le dépistage des transporteurs qui se sont démarqués comme essentiels pour les cellules métastatiques qui se développent dans le poumon. Encore une fois, un précurseur clair a émergé: SLC25A39, le transporteur mitochondrial du glutathion. Les résultats ont fermé la boucle, reliant un métabolite et son transporteur à des métastases en démontrant que l'importation du glutathion mitochondrial via le transporteur SLC25A39 est essentielle pour la propagation du cancer.
Bipsy et ses collègues ont également constaté comment le glutathion mitochondrial entraîne la propagation du cancer: non en agissant comme un effet antioxydant-annuel exclu par plusieurs expériences, mais en signalant d'activer l'ATF4, un facteur de transcription qui aide les cellules cancéreuses à survivre dans des conditions à faible teneur en oxygène. Cela a également identifié lorsque le glutathion est spécifiquement nécessaire: pendant les premières étapes de la colonisation métastatique, lorsque les cellules cancéreuses s'adaptent rapidement à l'environnement stressant d'un nouveau tissu.
Un coupable familier
Ces travaux s'appuient sur des travaux importants récents du Bipsy Lab. En 2021, son équipe a été la première à démontrer que SLC25A39 est le transporteur qui amène le glutathion dans les mitochondries; En 2023, ils ont montré que SLC25A39 n'est pas seulement un transporteur mais un capteur dynamique qui régule la quantité de glutathion dans les mitochondries et ajuste ces niveaux en conséquence. Ainsi, lorsque ce métabolite et son transporteur mitochondrial sont apparus dans les projections du cancer, Birsy savait où faire ses expériences ensuite.
« Parce que nous avons trouvé ce transporteur plus tôt et que nous savions comment bloquer l'entrée du glutathion, nous avions déjà les outils nécessaires pour étudier son rôle dans les métastases du cancer », dit-il.
Les résultats peuvent avoir des implications cliniques, surtout car l'équipe a également constaté que les échantillons de cancer du sein de patientes dont la maladie s'étaient propagés au poumon présentaient une SLC25A39 élevée, et qu'une expression plus élevée de SLC25A39 était fortement corrélée à une survie globale plus faible chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. Un jour, une petite molécule qui cible ce métabolite en bloquant son transporteur pourrait potentiellement prévenir les métastases du cancer du sein, avec moins d'effets secondaires que des thérapies de balayage qui ciblent les processus cellulaires plus généraux.
À court terme, cependant, le document souligne l'importance de clouer comment les métabolites dans différents compartiments fonctionnent dans nos cellules.
« Nous essayons de rendre notre connaissance du métabolisme plus précis », explique Birsy. « Il ne s'agit pas seulement de la montée des niveaux de métabolites et d'autres en baisse. Nous devons regarder les organites, les compartiments précis, pour comprendre comment les métabolites influencent la santé humaine. »
