Malgré leurs promesses, les immunothérapies ne parviennent pas à traiter de nombreux cancers, notamment plus de 80 % de certains des cancers du sein les plus avancés. Et bon nombre des patients qui répondent au traitement finissent par présenter des métastases. Une nouvelle recherche de l’Université de Stanford et de l’Arc Institute a révélé une meilleure façon de prédire et d’améliorer les réponses des patients.
Une équipe dirigée par Lingyin Li, professeur agrégé de biochimie à Stanford et Arc Core Investigator, a découvert qu’une protéine appelée ENPP1 agit comme un interrupteur marche/arrêt qui contrôle la capacité du cancer du sein à résister à l’immunothérapie et à métastaser. L’étude, publiée le 20 décembre dans le Actes de l’Académie nationale des sciences, ont montré que l’ENPP1 est produite par les cellules cancéreuses et par les cellules saines dans et autour de la tumeur, et que les niveaux élevés d’ENPP1 chez les patients sont liés à la résistance à l’immunothérapie et aux métastases ultérieures. La recherche pourrait conduire à de nouvelles immunothérapies plus efficaces et aider les cliniciens à mieux prédire la réponse des patients aux médicaments existants.
« Notre étude devrait offrir de l’espoir à tout le monde », a déclaré Li, qui est également chercheur à l’institut Sarafan ChEM-H.
Dégeler les tumeurs froides
Les immunothérapies, comme le pembrolizumab (Keytruda), agissent en bloquant une interaction immunitaire entre une cellule cancéreuse et un lymphocyte T, une sorte de cellule immunitaire. Cependant, pour que cela soit efficace, les cellules T doivent pénétrer dans la tumeur. Les tumeurs dites « chaudes », comme celles du mélanome et d’un sous-ensemble du cancer du poumon, peuvent être traitées par immunothérapie, mais beaucoup d’autres, comme les cancers du sein et du pancréas, sont « froides », dépourvues d’infiltration de lymphocytes T.
Dans sa quête pour réchauffer les tumeurs froides, Li a commencé avec le cGAMP, une molécule que les cellules produisent lorsque leur ADN est endommagé, ce qui se produit lorsqu’une cellule devient cancéreuse. S’il est laissé intact, le cGAMP active une réponse immunitaire via ce que l’on appelle la voie STING, qui peut contribuer à rendre une tumeur chaude. Li a précédemment découvert que le cGAMP est exporté en dehors des cellules, mais souvent, avant de pouvoir déclencher une réponse, une protéine appelée ENPP1 absorbe ces signaux moléculaires de « danger ». ENPP1, a-t-elle proposé, aidait à garder les tumeurs froides au froid.
Des niveaux élevés d’ENPP1 sont en corrélation avec un mauvais pronostic dans de nombreux cancers, mais la protéine peut effectuer de nombreuses actions dans le corps. Li a donc entrepris de déterminer si sa capacité à mâcher le cGAMP était à l’origine de son importance clinique.
Un interrupteur marche/arrêt
Li a commencé à collaborer avec deux professeurs de l’Université de San Francisco : Hani Goodarzi, également nouveau chercheur principal de l’Arc Institute, et Laura Van’t Veer, clinicienne qui dirige l’essai I-SPY 2, un essai révolutionnaire sur le cancer du sein. Les niveaux d’ENPP1 varient naturellement selon les individus, c’est pourquoi l’équipe a examiné les données des patients de l’essai I-SPY 2 pour voir comment les réponses au pembrolizumab variaient avec les niveaux d’ENPP1 au moment du diagnostic.
Les résultats ont été stupéfiants. Les patients présentant des taux élevés d’ENPP1 présentaient une faible réponse au pembrolizumab et un risque élevé de métastases. Ceux avec de faibles niveaux d’ENPP1 avaient une réponse élevée au pembrolizumab et aucune métastase. ENPP1 prédit à la fois la réponse à l’immunothérapie et la probabilité de rechute.
Deux choses sont devenues soudainement claires : l’ENPP1 était essentiel dans les métastases, pas seulement dans les tumeurs primitives ; et qu’ils devraient s’intéresser à ENPP1 dans les cellules saines, et pas seulement dans les cellules cancéreuses.
En utilisant les meilleurs scalpels moléculaires développés dans notre laboratoire, j’étais ravi de creuser plus profondément et de comprendre exactement comment ENPP1 a une influence si dramatique sur les résultats cliniques.
Songnan Wang, étudiant MD-PhD en biochimie, chercheur à l’Arc et premier auteur de l’article
Dans une série d’études sur la souris, Wang a prouvé que l’élimination complète de ENPP1 ou l’élimination uniquement de sa capacité de mastication du cGAMP dans les cellules normales et cancéreuses produisait exactement le même résultat : une diminution de la croissance tumorale et une diminution des métastases. Et l’équipe a prouvé que cela résultait directement de la suppression de la voie STING. Ils ont trouvé un interrupteur marche/arrêt.
Au sommet de la cascade
Les voies immunitaires sont souvent décrites comme des « cascades » avec une série de signaux qui déclenchent des actions en aval qui conduisent finalement à une réponse.
« Pour que les cancers empêchent le système immunitaire de les détecter, ils doivent construire des barrages qui bloquent le signal », a déclaré Li. « Nous avons montré qu’ENPP1 agit comme un grand barrage au sommet de la cascade. »
Cela signifie que les cliniciens peuvent utiliser les niveaux d’ENPP1 pour mieux déterminer le traitement approprié pour les patientes atteintes d’un cancer du sein. Cela signifie également que les médicaments qui détruisent le barrage de l’ENPP1 pourraient rendre les thérapies existantes plus efficaces – et plusieurs inhibiteurs de l’ENPP1 sont déjà en développement clinique.
Bien que ces travaux se soient concentrés sur le cancer du sein, Li pense qu’ENPP1 joue un rôle essentiel dans d’autres types de tumeurs « froides ».
« J’espère inspirer les cliniciens qui traitent des cancers – notamment le cancer du poumon, le glioblastome et le cancer du pancréas – à étudier le rôle de l’ENPP1 dans les résultats pour les patients », a déclaré Li.
