Dans un article publié dans la revue Nutrimentsdes auteurs de l'Université Florida A&M ont résumé les dernières recherches sur le potentiel anticancéreux du kaempférol (3,4',5,7-tétrahydroxyflavone) contre le cancer du sein triple négatif (TNBC).
Sources et effets pharmacologiques du kaempférol. Revue : Les effets anticancéreux et le potentiel thérapeutique du kaempférol dans le cancer du sein triple négatif
Sommaire
Arrière-plan
Le cancer du sein est une maladie très hétérogène, caractérisée par des groupes cellulaires phénotypiquement et génétiquement divers. Les facteurs de risque les plus courants pour le développement de cette maladie sont le sexe, l'origine ethnique, la constitution génétique, le mode de vie, les facteurs géographiques et l'exposition aux radiations.
Le cancer du sein est la deuxième cause de décès par cancer chez les femmes aux États-Unis. Environ 13 % des femmes américaines sont susceptibles de développer un cancer du sein au cours de leur vie.
Parmi les différents sous-types, le cancer du sein triple négatif (CSTN) est un phénotype agressif qui représente environ 10 à 15 % de tous les cas de cancer du sein. L'absence d'œstrogènes, de progestérone et de récepteurs de croissance épidermique humains dans le CSTN rend difficile son traitement par hormonothérapie standardisée.
Métabolisme du kaempférol
Des études sur le potentiel thérapeutique des composés phytochimiques ont permis d'identifier plusieurs composés naturels dotés de propriétés anticancéreuses et chimiopréventives, notamment les taxanes, la vinblastine, la vincristine et les analogues de la podophyllotoxine. Il a également été démontré que ces composés atténuent la chimiorésistance et augmentent la chimiosensibilité des cellules cancéreuses aux agents chimiothérapeutiques standards.
Le kaempférol est un flavonoïde naturel aux propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires, anticancéreuses, chimiopréventives, cardioprotectrices et neuroprotectrices. On le trouve couramment dans les légumes comme le brocoli, les câpres, le chou, l'oignon, les pois verts, le chou frisé et les épinards, ainsi que dans les baies comme les fraises, les groseilles à maquereau et les mûres.
Ce composé lipophile est absorbé principalement par l'intestin grêle et largement métabolisé dans le foie pour générer des sels de méthyle ou de sulfate. Le microbiote intestinal métabolise également le kaempférol en aglycones et en certains composés phénoliques.
Tous les métabolites du kaempférol sont absorbés dans la circulation systémique, distribués dans divers tissus et excrétés dans les fèces et l’urine.
Le kaempférol dans la prise en charge du cancer
Des activités antitumorigènes, antiprolifératives et pro-apoptotiques du kaempférol ont été observées contre divers types de cancer, notamment les cancers du foie, du poumon, colorectal, du pancréas, du rein, des os, de l'ovaire et du sein.
Il a été démontré que le kaempférol, utilisé en association avec des agents chimiothérapeutiques, augmente l'efficacité de la chimiothérapie en chimiosensibilisant les cellules cancéreuses. Il a également été démontré que le kaempférol inverse la chimiorésistance des agents chimiothérapeutiques classiques en modulant diverses voies de signalisation intracellulaire.
Mode d'action anticancéreux du kaempférol dans le cancer du sein
Il est connu que l'exposition à vie aux œstrogènes endogènes et exogènes est associée au risque de développement du cancer du sein. Bien qu'il soit le phytoestrogène alimentaire le plus largement consommé, le kaempférol exerce une activité anticancéreuse à la fois de manière dépendante et indépendante des œstrogènes.
Effet du flavonoïde kaempférol sur le développement et la progression du cancer du sein. Les flèches vertes indiquent l'induction et les flèches rouges l'inhibition.
Dans les cellules cancéreuses du sein dépendantes et indépendantes des œstrogènes, il a été constaté que le kaempférol augmente la synthèse d’ADN à de faibles concentrations et inhibe la synthèse d’ADN et la croissance cellulaire à des concentrations élevées.
Il a été démontré que le kaempférol exerce à la fois des activités œstrogéniques et anti-œstrogéniques en fonction de la concentration utilisée. Son activité agoniste des œstrogènes est connue pour être associée à l'inhibition de la synthèse de l'ADN et de la croissance cellulaire.
Les données disponibles indiquent que le kaempférol inhibe la prolifération des cellules TNBC en induisant l'apoptose et l'arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M. Il peut également inhiber l'enzyme synthétase des acides gras pour réduire la croissance cellulaire et induire l'apoptose dans les cellules cancéreuses du sein surexprimant cette enzyme.
Les preuves recueillies à partir de modèles de culture cellulaire 2D et 3D indiquent que le kaempférol induit l’apoptose des cellules cancéreuses du sein en modulant la voie de signalisation ERK/MEK1/ELK1.
En ce qui concerne le ciblage des voies œstrogéniques, les preuves indiquent que le kaempférol antagonise la prolifération des cellules cancéreuses du sein médiée par les œstrogènes en régulant à la hausse l'expression de la cathepsine, de la cycline D1 et de la cycline E et en régulant à la baisse l'expression de Bax et de p21.
De plus, il a été démontré que le kaempférol prévient la transformation maligne des cellules cancéreuses du sein en inhibant la prolifération cellulaire via des voies dépendantes des œstrogènes.
Il a été démontré que le kaempférol, à des concentrations faibles et élevées, réduit la viabilité des cellules cancéreuses du sein œstrogène-positives et œstrogène-négatives, respectivement. Ces effets sont associés à une expression réduite de l'ARNm et des protéines de l'œstrogène-alpha et à une expression réduite du récepteur de la progestérone, du récepteur de l'insuline et de la cycline D1.
En ce qui concerne l’activité antioxydante, les preuves indiquent que le kaempférol inhibe la formation de pièges extracellulaires de neutrophiles, réduisant ainsi la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et inhibant les métastases du cancer du sein.
Il a été découvert que le kaempférol synergise l'activité antioxydante de la fisétine (un autre agent anticancéreux) et active le membre X de la famille des histones gamma-H2A (H2AX), entraînant des dommages à l'ADN et l'apoptose.
La doxorubicine, un agent chimiothérapeutique bien établi, est connue pour induire divers effets indésirables, notamment une toxicité vasculaire et une cardiotoxicité. Il a été démontré que le kaempférol inverse ces effets indésirables en régulant les niveaux de ROS.
En ce qui concerne les activités anti-métastatiques et anti-invasives, les preuves indiquent que le kaempférol inhibe l'activation des protéines de liaison RhoA, Rac et GTP impliquées dans l'arrangement des microfilaments, conduisant à l'inhibition de la migration des cellules TNBC.
Il a également été découvert que le kaempférol inhibe l’adhésion, la motilité et la migration des cellules TNBC en réduisant l’expression de la métalloprotéinase matricielle-2 (MMP-2) et de la MMP-9.
Formulations pharmaceutiques du kaempférol
Plusieurs formulations et systèmes d’administration ont été développés pour surmonter les défis associés à la faible solubilité dans l’eau et à la biodisponibilité limitée du kaempférol.
La nanoémulsion MNE chargée de kaempférol a été développée avec du chitosane pour une muco-adhésion afin d'obtenir une administration nasale. Le produit a montré une perméabilité élevée à travers la muqueuse nasale et une activité anticancéreuse élevée contre les cellules du gliome.
Les nanoparticules d’or de kaempférol ont également montré une biocompatibilité robuste et des activités pro-apoptotiques et anti-angiogéniques accrues dans les cellules cancéreuses du sein.
Preuves cliniques
Un essai clinique impliquant des adultes en bonne santé a montré qu’une dose quotidienne de kaempférol à haute dose pendant quatre semaines n’est pas associée à des événements indésirables.
Un autre essai portant sur des fumeurs de sexe masculin a montré qu’un apport alimentaire élevé en kaempférol est associé à une réduction des médiateurs pro-inflammatoires.
D’autres essais cliniques sont nécessaires pour comprendre de manière concluante le potentiel du kaempférol dans la gestion du cancer.
