La recherche révèle comment le flavonoïde alimentaire favorise le développement des lymphocytes T régulateurs et supprime l’inflammation via des voies immunitaires clés.
Étude: Le kaempférol exerce des effets anti-inflammatoires en accélérant le développement de Treg via la transactivation médiée par les récepteurs d'hydrocarbures aryliques et dépendante de PU.1/IRF4 du gène Aldh1a2/Raldh2 dans les cellules dendritiques. Crédit d’image : Danijela Maksimovic/Shutterstock.com
Dans un article récent publié dans le Allergie, un groupe de chercheurs a étudié comment le kaempférol, un flavonoïde alimentaire, favorise le développement des cellules T régulatrices (Treg) en activant le gène Aldh1a2/Raldh2 dans les cellules dendritiques via le récepteur des hydrocarbures aryliques (AhR) et les voies PU.1/IRF4.
Arrière-plan
Raldh2, codé par le Aldh1a2 gène, est exprimé dans les cellules dendritiques intestinales (DC) et joue un rôle essentiel dans la régulation immunitaire. Il convertit le rétinal en acide rétinoïque (RA), un ligand clé du récepteur nucléaire de l'acide rétinoïque (RAR). RA pilote le développement des Tregs en activant la box Forkhead P3 (Foxp3), le facteur de transcription principal pour la différenciation des Treg.
Les Treg sont essentiels au maintien de la tolérance immunitaire et à la prévention des maladies inflammatoires. Cependant, les mécanismes de régulation de Aldh1a2 l'expression et la fonction de Raldh2 restent floues, ce qui nécessite des recherches supplémentaires pour découvrir les voies qui améliorent le développement des Treg et l'homéostasie immunitaire.
L'étude
L'étude a commencé par examiner les composés alimentaires pour leur capacité à favoriser le développement de Treg via Aldh1a2 activation dans les DC. Le kaempférol a été identifié comme le composé le plus efficace pour augmenter Aldh1a2 Expression de l’acide ribonucléique messager (ARNm).
Des expériences utilisant des cellules dendritiques dérivées de la moelle osseuse (BMDC) et des DC migratrices (migDC) provenant de ganglions lymphatiques mésentériques (MLN) ont confirmé que le traitement au kaempférol améliorait l'activité enzymatique de Raldh2.
Pour évaluer l'impact fonctionnel de l'activité Raldh2 induite par le kaempférol, les CD prétraitées avec le kaempférol ont été co-cultivées avec des cellules T naïves de cluster de différenciation (CD) 4+.
Les résultats ont montré une augmentation significative de la fréquence des Treg Foxp3+, démontrant que le kaempférol confère un potentiel inducteur de Treg aux CD. Cet effet s'est accompagné d'une suppression de la prolifération des lymphocytes T, ce qui indique en outre le rôle du kaempférol dans la promotion de la tolérance immunitaire.
L'étude a ensuite examiné les mécanismes moléculaires à l'origine des effets induits par le kaempférol. Aldh1a2 expression. Le récepteur des hydrocarbures aryliques (AhR), facteur de transcription et cible connue du kaempférol, a été identifié comme un médiateur clé. Le traitement au Kaempférol a augmenté à la fois les niveaux d’ARNm et de protéines d’AhR dans les BMDC.
L'inactivation de l'AhR à l'aide de petits ARN (si) interférents a supprimé l'augmentation induite par le kaempférol. Aldh1a2 Activité de l'ARNm et de Raldh2, confirmant la dépendance de cette voie à l'AhR. En revanche, le traitement par la 2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-p-dioxine (TCDD), un agoniste de l'AhR, a réduit Aldh1a2 expression, tandis qu’un antagoniste de l’AhR, CH-223191, l’améliorait.
Ces résultats suggèrent que le kaempférol fonctionne en antagonisant l'AhR, soulageant ainsi son effet inhibiteur sur Aldh1a2 expression.
Les facteurs de transcription PU.1 et IRF4 sont connus pour transactiver Aldh1a2 en se liant à ses régions amplificatrices en amont dans les DC. L'étude a examiné le rôle de ces facteurs dans les effets induits par le kaempférol. Aldh1a2 expression.
Le traitement au Kaempférol a augmenté les niveaux d’ARNm et de protéines PU.1 et IRF4 dans les BMDC. Les tests d'immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) ont en outre démontré que le kaempférol améliorait le recrutement de PU.1 dans le Aldh1a2 rehausseur. Renversement de Spi1 (gène codant pour PU.1) ou Irf4 l'utilisation d'ARNsi a aboli l'induction du kaempférol Aldh1a2 expression, confirmant l’exigence de ces facteurs.
Fait intéressant, l’étude a révélé qu’AhR régule négativement PU.1 après la transcription tout en réprimant également la transcription d’IRF4. Le kaempférol s'oppose à l'AhR pour soulager cette répression, entraînant une augmentation de l'expression de PU.1 et IRF4 et des conséquences ultérieures. Aldh1a2 activation. Ces résultats mettent en évidence une interaction réglementaire complexe impliquant AhR, PU.1 et IRF4.
L'étude a étendu ses conclusions à un modèle de souris in vivo. L'administration intrapéritonéale d'un antagoniste de l'AhR chez la souris a augmenté la fréquence des CD présentant une activité Raldh2 dans les ganglions lymphatiques mésentériques.
De plus, l'administration de BMDC traitées au kaempférol à des souris a augmenté la fréquence des Treg Foxp3+ dans les plaques de Peyer, démontrant la pertinence physiologique des effets du kaempférol sur les CD.
Pour évaluer le rôle du kaempférol dans l'inflammation allergique, l'étude a utilisé un modèle d'allergie alimentaire induite par l'ovalbumine (OVA) chez la souris. Le traitement au Kaempférol pendant la phase de sensibilisation a supprimé de manière significative la diarrhée allergique et réduit la chute rapide de la température corporelle observée après la provocation à l'OVA.
Ces résultats suggèrent que le kaempférol améliore la tolérance immunitaire en favorisant le développement des Treg et en supprimant les réponses allergiques.
Conclusions
Pour résumer, l'étude conclut que le kaempférol améliore le développement des Treg en régulant positivement Aldh1a2 expression et activité de Raldh2 dans les CD.
Cet effet est médié par l'antagonisme de l'AhR, qui soulage sa répression des facteurs de transcription PU.1 et IRF4.
Les résultats démontrent que le kaempférol confère aux CD un potentiel d’induction de Treg, favorisant la tolérance immunitaire et supprimant l’inflammation allergique in vivo.
