De nouvelles recherches révèlent que le liraglutide, un agoniste du récepteur GLP-1, traverse la barrière hémato-encéphalique pour cibler des neurones spécifiques, réduisant ainsi l’appétit et favorisant une perte de poids durable.
Étude : Le noyau arqué intervient dans la perte de poids liée à l'agoniste du récepteur GLP-1, le liraglutide. Crédit photo : Peter Togel / Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans Journal de recherche clinique, les chercheurs ont utilisé plusieurs technologies de pointe in vivo, ex vivo, et in vitro méthodologies permettant d’élucider les mécanismes à l’origine de la perte de poids liée au liraglutide, jusqu’alors inconnus de la science.
Le liraglutide, un mimétique d'incrétine relativement nouveau issu de la classe des analogues du peptide de type glucagon-1 (GLP-1) des médicaments anti-obésité et anti-diabète de type 2 (DT2), a déjà été signalé comme entraînant une perte de poids significative chez les patients. Cependant, son mode d'action précis et sa relation avec le cerveau n'étaient pas entièrement compris.
La présente étude révèle que le liraglutide présente des interactions spécifiques à certaines régions avec les neurones producteurs de GLP-1. Bien que le liraglutide active les récepteurs du GLP-1 dans le cerveau, les effets du médicament sur la perte de poids sont indépendants de l'activité du récepteur du GLP-1 dans le cerveau postérieur, l'area postrema, le nerf vague et le noyau paraventriculaire. Bien que l'activité du récepteur du GLP-1 soit observée dans ces régions, elles ne sont pas les principaux médiateurs de la perte de poids. Au lieu de cela, le récepteur du GLP-1 dans des régions hypothalamiques spécifiques, en particulier dans le noyau arqué (ARC), est nécessaire à l'absorption du liraglutide par le cerveau.
Les résultats montrent notamment que les neurones liés au liraglutide dans l'ARC exprimaient le transcrit régulé par la cocaïne et l'amphétamine (CART) et la proopiomélanocortine (POMC), bien que l'expression de la POMC n'ait pas été affectée par le traitement au liraglutide. Le GLP-1R sur ces neurones ARC exprimant le CART supprime l'appétit, ce qui entraîne une perte de poids importante et durable.
Identification des cibles du liraglutide favorisant la perte de poids
Sommaire
Arrière-plan
Surpoids et obésité (indice de masse corporelle (IMC) ≥ 25 et 30 kg/m2respectivement) sont des problèmes de santé publique dont la couverture est mondiale et dont la prévalence augmente de manière alarmante. Selon les estimations, 12,5 % de la population humaine souffrait d’obésité en 2022, soit un doublement (pour les adultes) et un quadruplement (pour les adolescents) des chiffres de 1990 sur l’obésité.
L’excès de poids corporel a été associé à une multitude de comorbidités, notamment le diabète, les maladies cardiovasculaires (MCV), les cancers, les déséquilibres métaboliques intestinaux et une sensibilité accrue aux infections d’origine pathogène.
Malgré des décennies de recherche intensive visant à identifier ou à développer des thérapies permettant de gérer la perte de poids de manière stable, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l’appétit et le métabolisme du carburant restent complexes et ne sont pas entièrement compris.
Les progrès récents en neurophysiologie et en pharmacothérapie ont conduit à la découverte d’hormones peptidiques périphériques (incrétines), telles que le peptide de type glucagon-1 (GLP-1) et les peptides inhibiteurs gastriques (GIP).
Initialement développées comme des interventions antidiabétiques, ces incrétines ont démontré une perte de poids à long terme en milieu clinique. Cependant, la mesure dans laquelle elles affectent les fonctions cérébrales liées au contrôle de l'appétit et à l'homéostasie du sucre reste incertaine.
« Les nouveaux agents envisagés pour le traitement de l’obésité sont des analogues des hormones peptidiques périphériques, comme le peptide-1 de type glucagon (GLP-1), le peptide YY et le glucagon, et certains sont des antagonistes des récepteurs, comme le récepteur de la ghréline. Ces hormones font partie de l’axe intestin-cerveau, et leurs récepteurs respectifs sont souvent présents dans la périphérie ainsi que dans le cerveau. »
L’élucidation des voies et des processus par lesquels le GLP-1 et des hormones similaires modulent la perte de poids pourrait permettre d’affiner et de faire évoluer de nouvelles interventions thérapeutiques contre l’obésité, qui, si elle n’est pas maîtrisée, devrait avoir un impact sur plus de la moitié de la population humaine mondiale d’ici 2035.
À propos de l'étude
La présente étude s'appuie sur des données de pointe in vitro, in vivo, et ex vivo des essais visant à étudier les mécanismes permettant au liraglutide, un agoniste du récepteur GLP-1 (GLP-1R), de réduire considérablement le poids et l'appétit des utilisateurs.
Les procédures expérimentales comprenaient des modèles chirurgicaux tels que la désafférentation vagale sous-diaphragmatique (SDA), l'ablation spécifique de l'area postrema (AP) et les lésions du noyau paraventriculaire (PVN), toutes réalisées sur des rats Sprague-Dawley (SPDR).
De plus, des dosages de l'exendine (un agoniste du GLP-1R) (administration centrale et périphérique), une analyse de l'ARNm du système nerveux central (SNC), une immunohistochimie et des dosages de liraglutide marqué par fluorescence ont été réalisés.
Ensemble, ces méthodologies ont été utilisées pour identifier l'absorption spécifique de liraglutide dans des régions cérébrales spécifiques et évaluer comment les agonistes du GLP-1R modulent les voies neuronales associées au contrôle de l'appétit. Des expériences d'électrophysiologie ont en outre démontré que l'activation du GLP-1R entraînait une dépolarisation des neurones POMC et une inhibition des neurones NPY/AgRP, médiée par la signalisation GABAergique, expliquant la suppression des signaux de faim.
Enfin, des investigations de double hybridation in situ et d'électrophysiologie (chez les homozygotes Npy-hrGFP Des souris mâles C57BL/6J ont été utilisées pour identifier les séquences génétiques pertinentes dans les voies cérébrales renforcées par le liraglutide et la transmission différentielle des impulsions neuronales (potentiellement associées à l'appétit et à la satiété) en présence de cet agoniste du GLP-1R et d'autres agonistes similaires. La dose de liraglutide a été normalisée à 200 μg/kg, injectée par voie sous-cutanée deux fois par jour (BID).
Résultats de l'étude
Le traitement au liraglutide a permis de réduire la prise de poids SPDR de 10 % sur 14 jours. Cependant, des études sur les neurones AP et du nerf vague ont révélé que les effets de réduction de l'appétit du médicament (liraglutide) étaient indépendants du GLP-1R dans ces cellules. En fait, ces régions présentaient une activité GLP-1R, mais l'effet du liraglutide sur la perte de poids était médié ailleurs. Au lieu de cela, des tests sur des rats obèses induits par le régime alimentaire (DIO) (28 jours) ont révélé que le liraglutide régule l'expression neuronale de CART et POMC dans les neurones ARC, avec des niveaux de CART accrus mais une expression de POMC inchangée. Des expériences de sonde fluorescente ont révélé que le liraglutide administré par voie périphérique traversait la barrière hémato-encéphalique (BHE) et accédait directement au cerveau, ciblant principalement les neurones de l'ARC.
Des études d’électrophysiologie ont en outre révélé que les agonistes du GLP-1 comme le liraglutide inhibent l’activité des neurones NPY/AgRP via la signalisation GABA, supprimant ainsi les impulsions liées à la faim.
« Dans les neurones ARC hypothalamiques, le liraglutide semble être internalisé, comme dans les cellules bêta pancréatiques, ce qui suggère que le GLP-1R est également internalisé avec un ligand agoniste dans les neurones. Bien que plus difficile à distinguer dans les neurones, l'exendine (9-39) ne semble pas non plus être internalisée dans les neurones de l'ARC, comme cela a été observé avec l'antagoniste dans les cellules bêta. »
Enfin, une analyse comparative utilisant l'exendine (9-39) pour bloquer le GLP-1R dans l'ARC a montré que l'antagonisation de l'ARC, plutôt que du PVN, réduisait significativement les effets de perte de poids du liraglutide, confirmant l'ARC comme la cible principale pour la réduction de poids à long terme.
Conclusions
La présente étude met en évidence de nouvelles voies mécanistiques et transcriptomiques permettant l'effet de réduction de poids du traitement au liraglutide chez les souris obèses. Elle met en évidence la capacité du liraglutide périphérique à traverser la BHE et à cibler spécifiquement les cellules ARC hypothalamiques, provoquant une suppression significative de l'appétit et une perte de poids ultérieure.
En outre, l’étude suggère que même si le liraglutide affecte à la fois les neurones POMC et NPY/AgRP, ses effets sur la perte de poids sont principalement dus à la signalisation CART et à l’inhibition des voies de la faim médiée par le GABA.
Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour évaluer les effets secondaires du médicament et ceux d’agonistes GLP-1R similaires, ces résultats constituent la base du développement de la prochaine génération de thérapies anti-prise de poids.
Conflits d'intérêts
Novo Nordisk commercialise le liraglutide pour le traitement du diabète. Plusieurs auteurs sont des employés à temps plein de Novo Nordisk et détiennent des parts minoritaires. De plus, deux auteurs sont consultants et reçoivent des fonds de recherche de Novo Nordisk, tandis qu'un autre agit en tant que consultant.
