Des chercheurs aux États-Unis et en Estonie ont identifié quatre variantes génétiques sur un haplotype du chromosome 3 qui pourraient être responsables de l’association entre ce locus et la gravité de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Des recherches ont déjà montré que cet haplotype, qui est entré dans la population humaine via l’introgression des Néandertaliens, est le facteur de risque génétique le plus décisif pour le COVID-19 sévère.
« Cependant, les variantes spécifiques de cet haplotype introgressé qui contribuent à ce risque et les mécanismes biologiques impliqués restent flous », écrit l’équipe de l’Université Harvard à Cambridge, Massachusetts et de l’Université de Tartu en Estonie.
Maintenant, Terence Capellini et ses collègues ont identifié quatre allèles introgressés qui sont de solides candidats fonctionnels pour conduire l’association entre ce locus et le COVID-19 sévère.
Les chercheurs affirment que les variantes entraînent probablement l’impact sur la gravité en modulant la régulation de deux gènes critiques des récepteurs de chimiokines : CCR1 et CCR5.
« Ces allèles sont des cibles idéales pour les futures investigations fonctionnelles sur l’interaction entre la génomique de l’hôte et les résultats de COVID-19 », écrivent-ils.
Une version pré-imprimée des articles de recherche est disponible sur le site bioRxiv* serveur, tandis que l’article est soumis à un examen par les pairs.
Sommaire
Les phénotypes des patients après une infection par le SRAS-CoV-2 sont très variés
Depuis le début de l’épidémie de COVID-19 fin décembre 2019, l’agent causal – le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) – a infecté plus de 176 millions de personnes et fait plus de 3,81 millions de morts dans le monde.
Les individus infectés présentent une grande variété de phénotypes, allant d’une maladie asymptomatique chez certains individus à des issues graves voire mortelles chez d’autres.
Ce large éventail de phénotypes s’explique en partie par la présence de comorbidités, mais les problèmes de santé sous-jacents n’expliquent pas entièrement la variation des résultats pour les patients.
Les efforts de recherche se sont donc également concentrés sur le rôle des composants génétiques potentiels.
Des recherches antérieures ont identifié un haplotype génétique sur le chromosome 3 qui est entré dans la population humaine via l’introgression des Néandertaliens comme le facteur de risque génétique le plus important pour le COVID-19 sévère.
Cette région chromosomique, qui comprend un groupe de gènes de récepteurs de chimiokines, a été associée à plusieurs reprises à une sévérité accrue du COVID-19 chez les Européens. Il a été démontré que la variante de risque signalée la plus forte augmente la probabilité d’hospitalisation de 88 %.
Une étude de 2020 a rapporté que l’haplotype introgressé de base s’étend sur environ 49 kilobases (kb) du chromosome 3 (chr3) : 45859651 à 45909024 et qu’un haplotype plus large s’étend sur environ 333 kb de chr3 : 45843315 à 46177096.
« Cependant, les conséquences phénotypiques spécifiques de cet haplotype conduisant à son effet adaptatif potentiel ainsi que son effet sur la gravité du COVID-19 restent inconnues », explique Capellini et ses collègues. « De plus, les facteurs causaux potentiels de cette sélection, ainsi que la gravité du COVID-19 restent non étudiés. »
Qu’ont fait les chercheurs ?
Les chercheurs ont examiné l’haplotype dans le contexte d’un segment introgressé plus large couvrant environ 811 Ko de chr3: 45843242-46654616. Ils ont identifié 613 variantes qui ont ensuite été testées comme moteurs potentiels de l’association entre cette région et la gravité accrue du COVID-19.
Ensuite, Capellini et ses collègues ont effectué un test de rapporteur massivement parallèle fonctionnel à haut débit (MPRA) qui a identifié 20 allèles le long du segment introgressé qui module directement l’expression du gène rapporteur.
Enfin, les chercheurs ont croisé ces 20 allèles avec une multitude d’ensembles de données moléculaires et phénotypiques, qui ont finalement identifié quatre allèles introgressés qui ont montré les preuves les plus solides de l’association entre ce locus et le COVID-19 sévère.
« Ces variantes présélectionnées modulent principalement l’expression par leurs effets potentiels sur la régulation cis de CCR1 et CCR5 et sont de fortes variantes candidates qui devraient être étudiées avec une future expérience fonctionnelle ciblée », écrit l’équipe.
D’autres études sont nécessaires
Les chercheurs disent que bien que l’étude fournisse un soutien fonctionnel solide pour au moins quatre variantes archaïques au locus introgressé, la direction de l’effet de ces allèles à la fois dans l’état sain et infecté doit être clarifiée.
Par exemple, dans des études sur le COVID-19 sévère, il a été démontré que CCR1 et CCR5 sont régulés à la hausse par rapport aux cas modérés de la maladie. Cependant, dans les expériences MPRA ici, les trois variantes modulatrices de l’expression candidates agissant en tant que régulateurs de CCR1 ont toutes été régulées à la baisse.
L’équipe émet l’hypothèse que cette différence entre la direction de l’effet des allèles dans l’état sain par rapport à la maladie reflète que ces allèles contribuent au risque de COVID-19 sévère en déstabilisant le mécanisme de régulation de CCR1 et CCR5, de sorte qu’ils ont diminué l’expression dans le état sain, mais sont hyper-exprimés suite à une infection.
« Des travaux supplémentaires doivent être effectués pour explorer davantage ce mécanisme potentiel, ainsi que pour découvrir quelles racines thérapeutiques peuvent être entreprises pour atténuer ce mécanisme, s’il s’avère exact », conclut l’équipe.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
