La maladie d’Alzheimer est prédominante chez les personnes âgées, mais la manière dont les modifications de la composition lipidique liées à l’âge affectent la régulation des processus biologiques n’est pas encore bien comprise. Des liens entre le déséquilibre lipidique et la maladie ont été établis, dans lesquels les changements lipidiques augmentent la formation de plaques amyloïdes, une caractéristique de la maladie d’Alzheimer.
Ce déséquilibre a inspiré des chercheurs de l’université d’Aarhus au Danemark à explorer le rôle des lipides composant les membranes cellulaires des cellules cérébrales.
Dans Biointerphases, par AIP Publishing, les chercheurs rapportent le rôle important que les lipides peuvent jouer dans la régulation de C99, une protéine de la voie amyloïde, et la progression de la maladie. Les lipides ont été la plupart du temps négligés d’un point de vue thérapeutique, probablement parce que leur influence sur la fonction biologique n’est pas encore entièrement comprise.
Des plaques amyloïdes toxiques se forment dans le cerveau lorsqu’une série d’enzymes clivent la protéine APP, qui se trouve dans la membrane cellulaire neuronale, pour former C99, qui à son tour est clivé pour libérer le peptide bêta-amyloïde qui peut former des plaques.
C99 et APP sont capables de se protéger du clivage en formant des homodimères, une protéine composée de deux chaînes polypeptidiques identiques. L’interaction entre les molécules C99 est régulée par les lipides qui constituent la membrane dans laquelle se trouve la protéine.
« Nous avons montré qu’un changement dans la teneur en cholestérol de la membrane cellulaire neuronale peut changer la façon dont le C99 se dimérise », a déclaré Amanda Dyrholm Stange, l’un des auteurs. « Nos travaux suggèrent que les changements liés à l’âge de la teneur en cholestérol dans la membrane affaiblissent l’interaction C99-C99, ce qui diminue par conséquent l’effet « protecteur » du processus de dimérisation, conduisant à l’hypothèse de pourquoi des peptides bêta-amyloïdes plus toxiques sont libérés dans le âgé. »
Les thérapies pour la maladie d’Alzheimer « ont actuellement un taux d’échec très élevé, aucune thérapie n’ayant été développée pendant une très longue période, une nouvelle stratégie est donc désespérément nécessaire », a déclaré le co-auteur Nils Anton Berlund. « Tenter de moduler la composition de la membrane lipidique constituerait une toute nouvelle classe de thérapies contre la maladie d’Alzheimer, mais serait également extrêmement difficile sans effets secondaires. »
Les chercheurs postulent qu’il pourrait être intéressant de passer de la stratégie de ciblage des protéines au ciblage de la concentration en lipides des membranes.
« Nous espérons que nos travaux conduiront le secteur pharmaceutique/biotechnologique à choisir la modulation lipidique comme moyen de ciblage dans le développement de médicaments, car ces changements dans la composition lipidique sont liés non seulement à la maladie d’Alzheimer, mais à un grand nombre de maladies – du diabète aux maladies cardiovasculaires « , a déclaré la co-auteur Birgit Schiøtt. « Nous espérons également que cela conduira à plus de recherche et de financement pour comprendre la science fondamentale derrière les rôles régulateurs possibles des lipides. »
La source:
Institut américain de physique
Référence de la revue :
Stange, AD, et al. (2021) Effet du cholestérol sur la dimérisation du C99 – Une perspective de modélisation moléculaire. Biointerphases. doi.org/10.1116/6.0000985.
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