Une équipe de recherche co-dirigée par des scientifiques de l'Université de l'Arizona College of Medicine – Tucson a constaté qu'un médicament d'ostéoporose pourrait contrer une mutation génétique rare sous-jacente à un type de maladie cardiaque. Les résultats ont été publiés aujourd'hui dans le Journal of Clinical Investigation et pourraient avoir des implications pour traiter d'autres maladies rares.
La cardiomyopathie dilatée est un groupe de troubles définis par les muscles cardiaques faibles. Le DCM provoque souvent des complications potentiellement mortelles alors que le cœur lutte pour pomper le sang. Selon l'American Heart Association, le DCM est le plus susceptible de frapper les enfants et les adultes de moins de 50 ans.
La réponse naturelle du corps à un cœur faible est de le forcer à surdouer pour assurer la livraison du sang à tous les coins du corps.
« Rendre le contrat cardiaque plus difficile et plus rapide aggrave les choses – elle s'épuise plus vite », a déclaré l'auteur co-sensior Hesham Sadek, MD, PhD, directeur du Sarver Heart Center et chef de la Division de cardiologie au College of Médecine – Tucson.
Dans un grand sous-ensemble de patients, le DCM est associé à au moins une des centaines de mutations génétiques différentes, offrant des cibles potentielles pour des traitements de précision adaptés à l'individu.
Peut-être que 30% ou 40% du DCM est dû à une mutation génétique. Jusqu'à présent, nous n'avons aucune thérapie spécifique à la mutation. Il est peu probable que les sociétés pharmaceutiques développent un médicament spécifique car il doit y avoir suffisamment de patients mutés pour rendre cela viable. Malheureusement, certaines de ces mutations sont très, très rares – peut-être même une poignée de patients. «
Hesham Sadek, MD, PhD, directeur, Sarver Heart Center
Étant donné que les sociétés pharmaceutiques investissent peu de fonds pour étudier les conditions génétiques qui affectent si peu de personnes, Sadek a adopté une autre approche.
« Nous pouvons prendre un médicament qui est approuvé pour une autre condition et l'utiliser pour traiter certaines de ces rares mutations », a-t-il déclaré. « La réutilisation des médicaments à l'aide de médicaments approuvés par la FDA est une voie rapide pour apporter ces thérapies aux patients. »
La pompe du cœur est alimentée par un « moteur » composé de nombreuses pièces constituantes – protéines. Une protéine mutée est une partie défectueuse, influençant la façon dont ce moteur fonctionne bien.
« Une mutation pourrait plier cette protéine hors de forme et la rendre incapable de fonctionner correctement dans ce moteur », a déclaré Sadek. « Si vous trouvez un médicament qui repousse la protéine mutante en forme, vous pouvez corriger la structure. »
L'équipe s'est concentrée sur K210Del, la première mutation associée à DCM a découvert, pour étudier comment sa forme défectueuse empêche le moteur du cœur de fonctionner en douceur.
L'équipe de Sadek est devenue la première à créer un modèle 3D de K210Del et à le comparer à son homologue sain pour identifier où il est difforme et comment il interagit avec les protéines environnantes pour ralentir le moteur.
Ensuite, ils ont exploité le pouvoir des supercalculateurs et de l'intelligence artificielle pour filtrer 2 000 médicaments approuvés par la FDA pour voir si l'un d'eux était susceptible de se lier à la protéine déformée et de le rendre à sa position correcte.
« Les cinq ou six principaux médicaments ont tous été utilisés pour l'ostéoporose », a déclaré Sadek.
Après d'autres tests dans les cultures cellulaires et les modèles animaux, ils ont affiné les résultats.
« Un seul des médicaments, le risidronate, a corrigé la forme de la protéine à la normale », a déclaré Sadek. « Pour la première fois dans un modèle animal, nous avons trouvé un médicament approuvé par la FDA qui peut corriger une mutation génétique et normaliser la fonction cardiaque. »
L'équipe de Sadek s'associe au National Cardiovascular Research Center en Espagne pour évaluer l'efficacité du risidronate dans deux familles avec la mutation K210del et se prépare également à commencer un essai clinique au Sarver Heart Center.
Sadek dit que si les chercheurs de cancer et de fibrose kystique ont adopté une approche similaire, c'est la première fois que la « corrigé de structure » est appliquée aux maladies cardiaques.
Avec l'auteur co-senor Sakthivel Sadayappan, PhD, MBA, directeur associé du Sarver Heart Center et chef du département de médecine cellulaire et moléculaire au College of Medicine – Tucson, Sadek prévoit de continuer à rechercher des médicaments approuvés par la FDA à traiter Autres mutations rares stimulant les maladies cardiaques. S'il n'existe pas, ils peuvent élargir la recherche pour inclure des milliers de médicaments qui ne sont jamais sur le marché et, après cela, élargir encore le filet pour inclure des milliards de molécules qui n'ont pas été étudiées auparavant par les scientifiques.
« Le nombre de molécules est fondamentalement infini », a-t-il déclaré. « C'est pourquoi je suis venu à Sarver – pour développer un programme pour correspondre à des médicaments approuvés par la FDA ou à de nouvelles molécules à des patients atteints de troubles cardiovasculaires rares. »
