Lorsque le neurologue et scientifique de Columbia, Neil Shneider, parle à ses patients de la SLA qui se portent volontaires pour des thérapies expérimentales, il est honnête. « Les patients me demandent toujours: » Que puis-je espérer en sortir? « , Dit Shneider. » Et je dis toujours, dans la plupart des essais cliniques, nous espérons que nous pouvons ralentir la maladie ou peut-être même arrêter la progression. »
Ce fut donc une grande surprise lorsque certains des patients traités par une thérapie expérimentale de médicament-A qui ont émergé des efforts de recherche de Shneider ont été énoncées.
Lors du test de nouveaux médicaments pour la SLA, nous ne nous attendons pas à voir l'amélioration clinique. Ce que nous avons vu chez un patient est vraiment une récupération fonctionnelle sans précédent. C'est surprenant et profondément motivant pour nous, la communauté de recherche ALS, mais aussi la communauté des patients de la SLA. «
Neil Shneider, neurologue et scientifique de Columbia
Histoires de réussite remarquables
Données de 12 patients – tous traités avec la nouvelle thérapie pour une forme rare de SLA causée par une mutation génétique dans un gène appelé Fus-re a été présenté dans une série de cas publiée par Shneider en ligne dans le lancet.
Bien que ces mutations génétiques ne soient responsables que de 1% à 2% des cas de la SLA, elles provoquent certaines des formes les plus agressives de la SLA qui commencent chez les adolescents et les jeunes adultes. Chez les patients atteints de ces mutations, les protéines FUS toxiques s'accumulent dans les motoneurones qui contrôlent les muscles du patient, tuant finalement les neurones.
Deux des patients de la série de cas publiés ont montré une réponse remarquable à la thérapie expérimentale, Ulefnersen (précédemment connu sous le nom de Jacifusen), développé par Shneider en collaboration avec Ionis Pharmaceuticals.
Une jeune femme, qui a reçu des injections de la thérapie depuis la fin de 2020, a récupéré la capacité de marcher sans aide et de respirer sans l'utilisation d'un ventilateur, tous deux perdus auparavant contre la SLA. Elle a vécu plus longtemps avec cette maladie que tout autre patient connu avec cette forme de fus ALS à l'origine juvénile.
Le deuxième patient, un homme du milieu de la trentaine, était asymptomatique lorsqu'il a commencé le traitement, mais les tests d'activité électrique dans ses muscles ont indiqué que les symptômes émergeraient probablement bientôt. En trois ans de traitement continu avec le médicament expérimental, l'homme n'a pas encore développé de symptômes de FUS-ALS et l'activité électrique anormale dans ses muscles s'est améliorée.
Dans l'ensemble, après six mois de traitement, les patients de la série ont connu jusqu'à 83% une diminution d'une protéine appelée lumière du neurofilament, un biomarqueur des lésions nerveuses.
« Ces réponses montrent que si nous intervenons assez tôt et allons après la bonne cible au bon moment au cours de la maladie, il est possible non seulement de ralentir la progression de la maladie, mais inverse en fait certaines des pertes fonctionnelles », explique Shneider. « C'est également un merveilleux exemple de médecine de précision et de développement thérapeutique basé sur la science et une compréhension de la biologie de la maladie. »
Bien que la plupart des autres patients symptomatiques de la série n'aient pas survécu à leur maladie agressive, Shneider dit que « plusieurs ont apparemment bénéficié du traitement. La progression de leur maladie a ralenti et a vécu une vie plus longue en conséquence ».
La série de cas a également montré que le médicament est sûr et bien toléré, sans événements indésirables graves liés au médicament.
Après avoir vu les résultats du premier de ces patients, Ionis Pharmaceuticals s'est engagé à parrainer un essai clinique mondial du médicament, dirigé par Shneider, qui est maintenant en cours.
« Maintenant, nous attendons avec impatience ces résultats, ce qui, nous l'espérons, conduira à l'approbation d'Ulefnersen », a déclaré Shneider.
L'histoire derrière ulefnersen
Le développement d'Ulefnesen a commencé comme un effort pour aider un seul patient et est devenu un essai clinique à grande échelle qui pourrait aider de nombreux patients avec cette forme agressive de SLA.
Shneider a testé la thérapie pour la première fois il y a six ans chez un patient de l'Iowa, Jaci Hermstad, dont le jumeau identique était décédé de la maladie des années plus tôt. Shneider a travaillé avec Ionis Pharmaceuticals pour développer un médicament, jamais testé chez les personnes, ce qui pourrait ralentir la progression des symptômes de Jaci.
Il avait de bonnes raisons de croire que le médicament pourrait fonctionner. Quelques années plus tôt, ses recherches sur la souris ont révélé que les mutations FUS font que les cellules fabriquent des protéines toxiques pour les motoneurones. Les résultats suggèrent que la réduction des niveaux de protéines FUS toxiques pourrait prévenir ou retarder l'apparition et la progression de la SLA.
Shneider pensait que le médicament pourrait être un moyen puissant de réduire les protéines FUS. Le médicament appartient à une classe émergente et très prometteuse qui utilise de courts morceaux d'ADN, appelés oligonucléotides antisens, ou ASOS, pour faire taire les gènes spécifiques et arrêter la production des protéines qu'ils codent.
Ulefnersen a été conçu pour faire taire le gène FUS et réduire la production de protéines FUS toxiques et normales. « Parce que nous avons également constaté que les neurones matures tolèrent une réduction de la protéine FUS normale, nos études ont fourni la justification du traitement des patients FUS-ALS avec ce médicament », explique Shneider.
En 2019, Shneider a demandé à la FDA de l'administration d'administrer Ulefnersen à Jaci via son programme d'accès élargi, parfois appelé «utilisation de compassion».
Depuis lors, au moins 25 patients ont été traités avec Ulefnersen (initialement nommé Jacifusen pour Jaci Hermstad) dans le monde dans les programmes d'accès élargis, y compris la douzaine de patients décrits dans l'article de Lancet.
