Les corps cétoniques, produits par l’organisme pour fournir du carburant pendant le jeûne, jouent un rôle dans la régulation des processus cellulaires et des mécanismes de vieillissement au-delà de la production d’énergie. Les recherches menées au Buck Institute montrent que les corps cétoniques peuvent être mieux compris comme de puissants métabolites de signalisation affectant le fonctionnement cérébral lors du vieillissement et de la maladie d'Alzheimer. Une nouvelle étude démontre que les corps cétoniques et les métabolites similaires ont des effets profonds sur le contrôle de la qualité du protéome et des protéines dans le cerveau. Publication dans Biologie chimique cellulaire, Scientifiques du Buck Institute, travaillant sur des modèles murins de la maladie d'Alzheimer et du vieillissement, ainsi que sur le nématode C. elegans, révèlent que le β-hydroxybutyrate du corps cétonique interagit directement avec les protéines mal repliées, modifiant leur solubilité et leur structure afin qu'elles puissent être éliminées du cerveau par le processus d'autophagie.
Des études antérieures ont montré que stimuler les corps cétoniques par l’alimentation, l’exercice et la supplémentation peut être bénéfique pour la santé cérébrale et la cognition, tant chez les rongeurs que chez les humains. L'auteur principal John Newman, MD, PhD, professeur adjoint au Buck, affirme que beaucoup ont émis l'hypothèse que les améliorations basées sur le corps cétonique étaient causées par une augmentation de l'énergie cérébrale ou une réduction de l'inflammation cérébrale, avec des améliorations signalées des plaques amyloïdes dans des modèles de souris. étant un sous-produit indirect.
Nous savons maintenant que ce n'est pas toute l'histoire. Les corps cétoniques interagissent directement avec les protéines endommagées et mal repliées, les rendant insolubles afin qu'elles puissent être extraites de la cellule et recyclées.
John Newman, professeur adjoint, Buck Institute for Research on Aging
Tout en reconnaissant que d’autres mécanismes comme l’approvisionnement en énergie sont également importants pour la santé du cerveau, Newman qualifie cette découverte de nouvelle biologie. « C'est un nouveau lien entre le métabolisme en général, les corps cétoniques et le vieillissement », a-t-il déclaré. « Lier directement les changements dans l'état métabolique d'une cellule aux changements dans le protéome est vraiment passionnant. » Notant que les corps cétoniques sont faciles à manipuler expérimentalement et thérapeutiquement, Newman ajoute : « Cela pourrait être une voie puissante pour aider à l'élimination globale des protéines endommagées. Nous ne faisons qu'effleurer la façon dont cela pourrait être appliqué au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives. maladie. »
En plus de tester la solubilité et la structure changeantes des protéines dans des tubes à essai, le projet impliquait également de donner un ester cétonique à des souris pour confirmer que les résultats des tubes à essai étaient reproduits dans le cerveau. Chez la souris, le traitement à l'ester cétonique a entraîné une clairance plutôt qu'une agrégation pathologique des protéines insolubles.
Le travail met également en évidence la puissance de l’environnement collaboratif de Buck. Le laboratoire Schilling a généré des cartes de solubilité détaillées à l’échelle du protéome à partir d’expériences en tube à essai et sur des souris. Pour tester si les changements de solubilité provoqués par les corps cétoniques ont contribué à améliorer les modèles d'agrégation pathologique, le laboratoire de Lithgow a donné des corps cétoniques à de minuscules vers nématodes génétiquement modifiés pour exprimer l'équivalent humain de la bêta-amyloïde, qui provoque des plaques amyloïdes. « La bêta-amyloïde affecte les muscles et paralyse les vers », explique Sidharth Madhavan, doctorant et auteur principal de l'étude. « Une fois traités avec des corps cétoniques, les animaux ont retrouvé leur capacité à nager. C'était vraiment excitant de voir un impact aussi dramatique sur un animal entier. »
Madhavan cherche actuellement à savoir si les corps cétoniques et leurs métabolites associés ont des effets similaires en dehors du cerveau, comme dans l'intestin. Une prochaine étape clé consistera à tester ce nouveau mécanisme de contrôle de la qualité des protéines chez l’homme afin de déterminer la meilleure façon de l’appliquer dans les thérapies, ajoute-t-il.
Newman dit que l'étude met en évidence une nouvelle forme de régulation métabolique du contrôle de la qualité des protéines. « Il ne s'agit pas seulement de corps cétoniques », a-t-il déclaré. « Nous avons testé des métabolites similaires dans des tubes à essai et plusieurs d'entre eux ont eu des effets similaires. Dans certains cas, ils ont eu de meilleurs résultats que le β-hydroxybutyrate. C'est beau d'imaginer que la modification du métabolisme entraîne cette symphonie de molécules coopérant ensemble pour améliorer la fonction cérébrale. »
