Un métabolite microbien lié depuis longtemps au risque cardiovasculaire apparaît comme un allié surprenant contre l’inflammation métabolique, révélant comment la signalisation intestinale-hôte peut réinitialiser le contrôle de la glycémie en ciblant une seule kinase immunitaire.
Étude : L'inhibition d'IRAK4 par la triméthylamine microbienne atténue l'inflammation métabolique et améliore le contrôle glycémique. Crédit d'image : Ahmet Misirligul/Shutterstock
Une nouvelle étude publiée dans la revue Métabolisme naturel identifie un métabolite microbien intestinal qui améliore le contrôle glycémique et module les réponses inflammatoires induites par le système immunitaire inné chez les souris obèses en ciblant une kinase centrale impliquée dans la signalisation immunitaire innée.
Sommaire
Fardeau mondial du diabète et mécanismes inflammatoires
Le diabète, une maladie métabolique chronique caractérisée par une glycémie élevée, est devenue une crise de santé publique majeure dans le monde. Selon l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), environ 529 millions de personnes dans la population mondiale vivent actuellement avec le diabète, et 1,6 million de décès surviennent chaque année à cause de cette maladie.
Les facteurs liés à un mode de vie malsain, notamment une mauvaise alimentation et l’inactivité physique, sont principalement associés à la prévalence croissante de diverses maladies métaboliques, notamment le diabète et l’obésité.
La communauté microbienne résidant dans le tractus gastro-intestinal (microbiote intestinal) joue un rôle crucial dans le déclenchement d’une inflammation chronique de faible intensité et d’une résistance à l’insuline, qui sont des caractéristiques majeures du diabète. Les preuves existantes indiquent que l'interaction entre les lipopolysaccharides bactériens (LPS) et les graisses alimentaires déclenchent une inflammation de faible intensité et une résistance à l'insuline en activant le récepteur Toll-like 4 (TLR4), une protéine clé du système immunitaire inné de l'organisme.
Bien que certaines des molécules de signalisation fonctionnelles médiatrices de la diaphonie chimique microbienne-hôte de l’intestin aient été caractérisées, il reste largement inconnu quels métabolites microbiens contrôlent ces processus.
Triméthylamine (TMA) est l'un des métabolites les plus abondants produits par le microbiote intestinal lors du métabolisme de la choline et de la carnitine alimentaires. Le TMA sert de précurseur du N-oxyde de triméthylamine (TMAO), dont on sait qu’il a des effets néfastes sur la santé cardiovasculaire. Les preuves existantes suggèrent également un lien entre la MAT et la résistance à l'insuline.
Compte tenu du rôle potentiel de la TMA et des métabolites associés dans la pathogenèse des maladies cardiométaboliques, la présente étude a été conçue pour explorer l'association mécanistique entre la TMA et l'intolérance au glucose induite par un régime riche en graisses, la résistance à l'insuline et le dysfonctionnement métabolique associé à l'obésité.
Approche expérimentale des interactions TMA-IRAK4
L'étude a été menée sur des souris soumises à un régime riche en graisses avec une teneur faible ou élevée en choline, aux côtés de témoins nourris avec de la nourriture standard, afin d'induire l'obésité et l'intolérance au glucose et d'examiner l'impact de la production de TMA induite par la choline.
L'analyse expérimentale a révélé que le métabolite microbien TMA atténuait l'inflammation de faible intensité et la résistance à l'insuline induites par un régime riche en graisses en inhibant la kinase 4 associée au récepteur de l'interleukine-1 (IRAK4), une kinase clé du récepteur Toll-like (TLR) voie qui reconnaît les signaux de danger provenant d'envahisseurs étrangers tels que des agents pathogènes.
En faisant taire génétiquement et en inhibant chimiquement IRAK4, l’étude a révélé des améliorations similaires des fonctions métaboliques et immunitaires chez les souris nourries avec un régime riche en graisses. Ces résultats confirment en outre les rôles nouvellement identifiés du TMA et de sa kinase cible dans l'immunométabolisme.
En outre, l’étude a révélé qu’une dose unique de TMA améliorait considérablement la survie des souris présentant un choc septique induit par le LPS.
Apport de choline, production de TMA et modulation immunitaire
En nourrissant des souris avec des régimes riches en graisses et en choline, l’étude a démontré que la supplémentation en choline améliorait l’inflammation induite par un régime riche en graisses. Une analyse plus approfondie des voies métaboliques liées à la choline a révélé une induction de 20 fois des taux de TMA circulants chez les souris nourries avec un régime riche en choline par rapport à celles chez les souris nourries avec un régime pauvre en choline.
Ces observations indiquent une conversion microbienne accrue de la choline alimentaire en TMA, ce qui suggère que la TMA pourrait médier les bénéfices métaboliques et immunitaires de la supplémentation en choline. En d’autres termes, ces observations indiquent que la TMA générée par le métabolisme microbien intestinal de la choline alimentaire peut agir comme une molécule de signalisation qui détourne le TLR voie de signalisation pour améliorer le contrôle glycémique et atténuer les réponses inflammatoires chez l’hôte.
Rôles dépendants du contexte de TMA et TMAO
Dans le foie, le TMA est oxydé pour produire du TMAO, un facteur de risque bien établi de maladies cardiovasculaires. Cependant, il a également été démontré que le TMAO a des effets bénéfiques, notamment une réduction de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, ce qui aide à prévenir l’inflammation. En revanche, il a été démontré que la TMA perturbe la barrière hémato-encéphalique. Dans l’ensemble, les preuves existantes suggèrent que le TMAO peut nécessiter une pathologie sous-jacente pour que ses effets néfastes deviennent manifestes.
Contrairement aux résultats de la présente étude, certaines études antérieures ont montré que les régimes alimentaires standard pour animaux de laboratoire enrichis en choline altèrent la tolérance au glucose et la fonction des cellules bêta pancréatiques chez la souris en augmentant les taux plasmatiques de TMAO.
Dans l'ensemble, ces observations, ainsi que les résultats de la présente étude, suggèrent que la TMA et la TMAO pourraient jouer des rôles contrastés dépendant du contexte et du mécanisme.
Aperçus mécanistes du parcours indépendant de TMA
Dans le foie, la mono-oxygénase 3 contenant des flavines (FMO3) convertit le TMA en TMAO en déclenchant des réactions d'oxydation. Les preuves existantes suggèrent que l'inactivation de cette enzyme hépatique, qui augmente les niveaux de TMA par rapport au TMAO, est associée à plusieurs avantages métaboliques.
Ces observations suggèrent que les bénéfices métaboliques de FMO3 l'inactivation ne peut pas être attribuée exclusivement à l'épuisement du TMAO, mettant en évidence un mécanisme indépendant pour la TMA. L'étude actuelle révèle que la TMA se lie et inhibe IRAK4alors que TMAO ne le fait pas, ce qui met en évidence un mécanisme indépendant pour la TMA.
Implications pour les stratégies diététiques et les futurs essais
Dans l’ensemble, les résultats de la présente étude constituent une base solide pour de futurs essais cliniques visant à étudier les effets antidiabétiques et l’amélioration du dysfonctionnement métabolique associé à l’obésité grâce à des interventions alimentaires visant à augmenter la biodisponibilité de la TMA, tout en reconnaissant que les preuves actuelles chez l’homme se limitent aux expériences in vitro.
