Le métabolite GS-441524 du remdesivir inhibe le SARS CoV-2 dans un modèle murin, selon une étude

Dans des études d'expérimentation animale, des chercheurs chinois ont découvert qu'un métabolite du médicament antiviral Remdesivir appelé GS-441524 pourrait aider à inhiber le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) qui cause la maladie COVID-19.

Plus de 46,85 millions de personnes dans le monde ont été infectées par le virus et plus de 1,2 vie ont été perdues. À ce jour, aucun médicament antiviral efficace n'est disponible pour traiter cette infection, et aucun vaccin n'est disponible pour bloquer l'infection.

Remdesivir, un médicament antiviral à large spectre développé par la société biopharmaceutique Gilead Sciences, a montré un succès initial contre cette infection virale. Le médicament est approuvé ou autorisé pour une utilisation d'urgence pour traiter le COVID-19 dans 50 pays.

Cette nouvelle étude intitulée «Remdesivir Metabolite GS-441524 inhibe efficacement l'infection par le SRAS-CoV-2 chez le modèle de souris», a été publiée en ligne sous forme de pré-impression sur le bioRxiv * serveur, avant de subir le processus d'examen par les pairs.

Contexte

La pandémie de COVID-19 fait actuellement rage sans médicament antiviral efficace. Dans la plupart des cas, le SRAS CoV-2 n'entraîne que des symptômes respiratoires légers, mais chez certains individus, il peut entraîner un syndrome respiratoire sévère aigu (SDRA) et être mortel.

À l'heure actuelle, le médicament antiviral Remdesivir est le seul traitement COVID-19 qui a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Le remdesivir est un inhibiteur de l'ARN polymérase (RdRP) dépendant de l'ARN. Une publication récente des résultats de l'essai de solidarité de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a remis en question l'efficacité du remdesivir contre le SRAS CoV-2. Les résultats de l'essai ont remis en question son efficacité à réduire le séjour à l'hôpital et à réduire le risque de décès des patients atteints de COVID-19.

Pharmacocinétique du Remdesivir

Des études ont montré que le Remdesivir est métabolisé en un métabolite actif appelé GS-704277, GS-441524 (nucléoside parent) et GS-443902 après avoir été administré par voie intraveineuse. Le métabolite le plus important et le plus significatif est le GS-441524. Le GS-441524 a une longue demi-vie d'environ 27 heures, tandis que le Remdesivir inchangé a une demi-vie d'environ 1 heure dans le corps. Le GS-441524 a également une plus grande biodisponibilité par rapport au Remdesivir inchangé. Les auteurs écrivent que les implications de ces différences dans la pharmacocinétique du remdesivir inchangé et de son métabolite principal ne sont pas clairement comprises.

Efficacité du Remdesivir et de son métabolite

Des études en laboratoire ont révélé que le GS-441524 est moins actif contre le virus Ebola, le virus de l'hépatite C et le virus respiratoire syncytial (RSV) par rapport au Remdesivir inchangé. GS441524 est converti en monophosphate dans le corps. C'est l'étape la plus cruciale dans l'activation du médicament. Remdesivir inchangé contourne cette étape et a également une meilleure perméabilité dans la cellule. Cependant, des études ont montré que le GS441524 a une forte efficacité contre les coronavirus humains (CoV), y compris le SRAS CoV 1 et 2, le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV), etc. Il est également efficace pour inhiber la péritonite infectieuse féline (PIF) causée par les coronavirus félins (FCoV) observés chez les chats. GS-441524, lorsqu'il est utilisé chez les chats infectés, a montré un taux de guérison de 96%, expliquent les chercheurs.

Objectif de cette étude

Cette étude a été menée pour comparer l'efficacité du GS-441524 avec le Remdesivir contre le virus SRAS-CoV-2 in vitro.

Ce qui a été fait?

L'efficacité du Remdesivir et du GS-441524 a été observée contre le SRAS CoV-2 et le virus de l'hépatite murine (MHV) sur des modèles de souris. Les paramètres pharmacocinétiques des médicaments ont également été testés sur des modèles animaux et des cultures cellulaires. Pour cette étude, des cellules Vero E6 (cellules rénales de singe vert africain), calu-3 (cellule d'adénocarcinome pulmonaire humain) et caco-2 (adénocarcinome colorectal) ont été utilisées. Ils ont également utilisé des souris génétiquement modifiées ou des souris transduites par AAV-hACE2 et celles atteintes du virus de l'hépatite murine (MHV).

Ce qui a été trouvé

Les résultats globaux ont montré que le nucléotide parent du Remdesivir, GS-441524, était capable d'inhiber la réplication du SARS-CoV-2 dans Vero E6 et d'autres cellules. Les résultats de l'étude étaient:

• Le GS-441524 s'est avéré avoir une bonne distribution plasmatique dans le corps des animaux après administration
• Le GS-441524 avait une longue demi-vie dans le corps des souris de près de 4,8 heures
• Le GS-441524 a une meilleure stabilité plasmatique que le Remdesivir.
• Le GS-441524 s'est avéré efficace pour réduire les charges virales dans les organes affectés chez les souris transduites avec MHV. Les toxicités pour les organes ont également diminué avec l'utilisation du médicament.
• Les auteurs ont écrit que ces résultats sont « compatibles avec les études précédemment rapportées selon lesquelles les puissances relatives du GS-441524 et du remdesivir dépendent du type de cellule ».
• Le GS-441524 n'a pas provoqué de toxicité pour les cellules traitées, ce qui indique « son bon profil de sécurité », ont écrit les chercheurs.
• «Le traitement au GS-441524 a pu inhiber de manière significative la réplication du virus dans les poumons de plus de 99,9%», ont écrit les chercheurs.

Conclusions et implications

Les chercheurs de l'étude ont conclu que le GS-441524 était le métabolite prédominant et principal du remdesivir dans le plasma. Les effets du Remdesivir contre le COVID-19 pourraient être en partie dus à ce métabolite. L'équipe a écrit que leur étude a montré que le GS-441524 pourrait être « un candidat médicament prometteur et peu coûteux dans le traitement du COVID-19 et des futures maladies émergentes du CoV ».

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.