Dans une étude récente publiée dans JAMA, les chercheurs ont évalué l’efficacité et l’innocuité des doses de zilebésiran pour réduire l’hypertension légère à modérée.
Étude : Interférence d’ARN avec le zilebésiran pour l’hypertension légère à modérée – L’essai clinique randomisé KARDIA-1. Crédit d’image : Photo au sol/Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
L’hypertension est un problème de santé mondial majeur, entraînant une mortalité cardiovasculaire et une progression de la maladie rénale, avec jusqu’à 80 % des patients n’atteignant pas les objectifs de pression artérielle (TA) recommandés. La prise en charge de cette pathologie est compliquée par une variabilité significative de la pression artérielle et par la difficulté de garantir l’observance des schémas thérapeutiques multimédicamenteux quotidiens. Le zilebésiran, un traitement innovant par interférence de l’acide ribonucléique (ARN), cible la production hépatique d’angiotensinogène, un élément crucial dans la régulation de la tension artérielle. Les premières études de phase ont montré des résultats prometteurs, le zilebésiran entraînant des réductions durables de la tension artérielle. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre pleinement les effets à long terme, la posologie optimale et le profil d’innocuité du zilebésiran chez diverses populations de patients.
À propos de l’étude
La présente étude a été menée au Canada, en Ukraine, au Royaume-Uni (Royaume-Uni) et aux États-Unis (États-Unis) de juillet 2021 à juin 2023 et a adhéré aux normes éthiques, exigeant le consentement éclairé des participants. Il ciblait les adultes souffrant d’hypertension, excluant ceux souffrant de certaines maladies comme une insuffisance rénale sévère ou un diabète mal contrôlé. Après une période de sevrage pour les antihypertenseurs précédents, les participants ont été randomisés pour recevoir l’un des quatre schémas posologiques de zilebésiran ou un placebo, en s’efforçant de maintenir la mise en aveugle et la stratification en fonction de la race et de la pression artérielle systolique (PAS) de base.
L’objectif principal de l’étude était l’évolution de la PAS moyenne ambulatoire sur 24 heures entre l’inclusion et le troisième mois entre différentes doses de zilebésiran par rapport au placebo. Les critères de jugement secondaires comprenaient les modifications de la PAS en cabinet, le pourcentage de patients atteignant des critères spécifiques de PAS sans médicaments supplémentaires et divers paramètres de tension artérielle. Des mesures de pression artérielle ambulatoires et en cabinet ont été effectuées à l’aide d’appareils standardisés, et les taux sériques d’angiotensinogène ont été évalués à des fins pharmacodynamiques. La sécurité a été surveillée au moyen de rapports d’événements indésirables et de tests de laboratoire.
L’analyse statistique visait à identifier des réductions significatives de la PAS dans les groupes de traitement, en utilisant une approche structurée pour gérer de multiples comparaisons et les données manquantes. Elle a évalué de manière exhaustive l’efficacité et l’innocuité du zilebésiran dans la gestion de l’hypertension auprès de divers groupes démographiques.
Résultats de l’étude
Dans l’étude, 1 517 personnes ont été initialement prises en compte, dont 394 ont finalement été randomisées pour recevoir soit un placebo, soit différentes doses de zilebésiran : 150 mg, 300 mg tous les 6 mois, 300 mg tous les 3 mois ou 600 mg tous les 6 mois. Un patient n’a pas reçu le traitement assigné, ce qui a conduit à l’administration de 393 participants. L’analyse a exclu les données de 16 patients en raison de problèmes de collecte de données liés à la guerre en cours en Ukraine, ce qui a abouti à l’évaluation de 377 personnes (302 sous zilebésiran et 75 sous placebo), dont 347 ont terminé la période de 6 mois.
Les données démographiques des participants étaient diverses, avec 44,3 % de femmes et 24,7 % de Noirs et un âge moyen de 56,8 ans. La pression artérielle initiale était en moyenne de 142/82 mm Hg. Le critère de jugement principal a montré des réductions significatives de la PAS ambulatoire moyenne sur 24 heures à 3 mois pour les doses de zilebesiran par rapport au placebo, avec des changements de la moyenne des moindres carrés (LSM) par rapport à la valeur initiale de -7,3 mm Hg pour 150 mg tous les 6 mois, -10,0 mm Hg. pour 300 mg (les deux intervalles) et -8,9 mm Hg pour 600 mg tous les 6 mois, contre une augmentation de 6,8 mm Hg dans le groupe placebo.
Les critères de jugement secondaires à 3 mois reflétaient ces résultats, avec des réductions de la PAS en cabinet et des bénéfices constants observés à 6 mois. Notamment, le zilebésiran a surpassé de manière significative le placebo en termes de participants répondant aux critères de réponse prédéfinis en matière de tension artérielle. Les avantages supplémentaires comprenaient des réductions substantielles de la tension artérielle diastolique (DBP) et des taux sériques d’angiotensinogène, illustrant l’action puissante et soutenue du zilebésiran.
Les analyses exploratoires ont révélé un besoin moindre de médicaments antihypertenseurs de secours chez les personnes traitées par le zilebésiran par rapport au placebo. Les profils d’innocuité étaient favorables, avec des événements indésirables (EI) graves signalés chez un pourcentage plus faible de patients traités par le zilebésiran par rapport au placebo. La plupart des EI étaient légers à modérés, notamment des réactions au site d’injection et une hyperkaliémie. Il n’y avait aucune anomalie significative aux tests de la fonction hépatique, et les cas d’hypotension et d’hyperkaliémie étaient généralement légers et gérables.
Les changements de poids corporel ont été minimes dans tous les groupes et une légère augmentation des taux de potassium sérique a été notée chez certains receveurs de zilebésiran, bien que ces cas aient été généralement transitoires et gérables.
Conclusions
En résumé, le zilebésiran a démontré des réductions significatives de la pression artérielle avec la possibilité d’une administration semestrielle. Ce nouveau traitement, tirant parti de l’interférence ARN pour diminuer l’angiotensinogène hépatique, s’est révélé prometteur sur une période de six mois, en particulier à des doses de 300 mg ou plus. Les EI, généralement légers, comprenaient des réactions au site d’injection et une hyperkaliémie. Les résultats suggèrent que le zilebésiran pourrait simplifier la gestion de l’hypertension, améliorant ainsi l’observance et l’efficacité du traitement. Des recherches plus approfondies sont nécessaires pour évaluer l’innocuité et l’efficacité à long terme, y compris l’association avec d’autres thérapies, comme l’explore l’étude KARDIA-2 en cours.
