Une grande partie de l'excitation s'est construite ces dernières années sur la nouvelle classe de médicaments incrétine qui incluent un inhibiteur de glucagon-like-peptide-1 (des agonistes uniques tels que le sémaglutide) et également du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et des agonistes des récepteurs GLP-1 (agonistes doubles tels que Tirzepatide). Des milliards de dollars sont maintenant versés dans des recherches pour développer de nouveaux médicaments anti-obésité qui présentent des effets plus forts tout en minimisant les profils à effets secondaires.
Mais l'excitation ne se limite pas aux mono- et doubles existants. Lors d'une session lors de la réunion annuelle de l'Association européenne de cette année pour l'étude du diabète à Vienne, en Autriche, des chercheurs, dont le Dr Daniela Liskiewicz (Institute for Diabetes and Obesity, Helmholtz Zentrum München, Neuherberg, l'Allemagne et le Centre allemand pour la recherche sur le diabète (DZD), Munich, allemand) discutent du développement d'un nouveau quintle aj.
Le composé en cours d'étude est appelé agoniste quintuple car, avec les agonistes GLP-1R et GIPR, il existe une molécule appelée lamifibrnor qui active 3 récepteurs activés par le proliférateur de peroxysomes différents – les variantes de la régulation de l'énergie, l'alpha, le delta et le gamma (isoforme). Ainsi, il y a 5 agonistes au total.
Dans la présentation, le Dr Liskiewicz explique le développement continu des agonistes GLP-1R / GIPR / Pan-Pppar Quintuple.
Les médicaments pour améliorer la dysfonction métabolique liée à l'obésité sont en augmentation, avec un GLP-1R-1R unimoléculaire: le co-agonisme du GIPR émergeant comme l'approche la plus efficace pour gérer l'obésité et le diabète de type 2. «
Dr Daniela Liskiewicz, Institut du diabète et de l'obésité, Helmholtz Zentrum München, Neuherberg, Allemagne et Centre allemand de recherche sur le diabète, Munich, Allemagne
Leur mission est d'améliorer davantage les avantages métaboliques du GLP-1R: le co-agonisme du GIPR, et le Dr Liskiewicz (du groupe de Timo Müller) rapporte la conception et l'évaluation préclinique du nouvel agoniste du quintuple unimoléculaire. Cette thérapeutique innovante combine les effets de la réduction de la glycémie et de la glycémie du sang de l'agonisme GLP-1R: GIPR CO avec les propriétés de sensibilisation à l'insuline et anti-dislipidémiques (normalisation de la graisse sanguine) de l'agonisme PPAR.
Elle explique: «Les PPAR sont des maîtres régulateurs du métabolisme exprimés dans les tissus métaboliques clés. Exprimé à l'autre. Maladie hépatique non alcoolique (NAFLD) et a démontré un profil de sécurité favorable.
La livraison ciblée de l'agoniste pan-pppar est limitée aux cellules exprimant les récepteurs pour GIP ou GLP-1, garantissant une action précise. La science est assez complexe – les PPAR sont des récepteurs nucléaires. GLP-1R et GIPR sont des récepteurs de la membrane cellulaire. Grâce au fait que le traitement est une molécule unique et non une thérapie combinée, le ligand hormonal nucléaire (lanifibranor) n'est pas distribué dans tout le corps mais juste aux cellules qui expriment les récepteurs de surface cellulaire pour GLP-1 et GIP. Après se lier aux récepteurs GLP-1R / GIP, le complexe entre dans la cellule et l'agoniste PPAR est libéré à l'intérieur, où il peut se rendre dans le noyau où il exerce son action.
Ces premiers travaux sont réalisés dans des modèles de souris pour tester les propriétés de signalisation du nouveau composé. L'agoniste du quintuple montre des effets puissants à la fois dans un modèle d'obésité induit par un régime ainsi qu'un modèle génétiquement induit par l'obésité et le diabète.
In vivo, l'agoniste GLP-1: GIP: Panppar Quintuple présente une efficacité supérieure par rapport au GLP-1: GIP ou sémaglutide pour réduire le poids corporel, diminuer l'apport alimentaire et améliorer l'hyperglycémie chez la souris avec l'obésité et la résistance à l'insuline. « Ces effets améliorés découlent des actions synergiques de l'incrétine et des voies PPAR dans le cerveau et le tissu adipeux », explique le Dr Liskiewicz.
Elle conclut: « Le GLP-1: GIP: Agoniste Panppar est nettement plus efficace que GLP-1: GIP ou Agoniste pan-pppar seul, ou lorsqu'il est administré comme une combinaison lâche, en réduisant le poids corporel et en améliorant le contrôle du glucose. Construire sur ces résultats, ce nouveau polyagoniste quintuple a une valeur théifibrante sans précédent pour traiter l'obération et les diabastes de type 2. Sécurité en fonction des résultats des essais cliniques de phase II. «
L'équipe publiera bientôt d'autres données sur la molécule. Une date aux procès commençant par l'homme n'a pas encore été décidé.
