Une étude a révélé que Jun13296, un nouvel inhibiteur du PLPRO, démontre de puissants effets antiviraux et anti-inflammatoires in vivo, offrant de l'espoir pour les futures thérapies Covid-19 au-delà de Paxlovid.
Étude: Conception des inhibiteurs de protéase de type papaïne SRAS-CoV-2 en tant que candidats antiviraux oraux. Crédit d'image: Shutterstock AI Générateur / Shutterstock.com
Une étude récemment publiée dans Communications de la nature Discute du développement d'un drogue à base de quinoline avec une activité inhibitrice contre le syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SARS-COV-2) de la papaïne (PL (PLpro).
Le développement des romans antiviraux contre le SRAS-CoV-2
Pendant la pandémie de la maladie de Coronavirus 2019 (Covid-19), des chercheurs du monde entier ont exploré l'efficacité potentielle des antiviraux existants et des anti-inflammatoires contre le SRAS-COV-2 pour réduire la gravité et la mortalité de la maladie. Simultanément, de nombreux efforts ont été faits pour développer de nouveaux antiviraux oraux à large spectre visant à prévenir et à gérer les futures pandémies causées par des agents pathogènes similaires.
Les antiviraux à large spectre doivent cibler les antigènes comme les polymérases et les protéases qui sont conservés sur une large gamme d'agents pathogènes viraux. Le remdesivir et le molnusupiravir, par exemple, présentent une activité conservée contre le virus de l'hépatite C, des filovirus comme le virus Ebola, des coronavirus comme le SARS-CoV et le SAR-COV-2, des pneumovirus comme le virus respiratoire syncytial et les paramyxovirus comme les massins, les nombres napaques et les virus handra.
Au cours des premiers stades de développement des médicaments de la pandémie Covid-19, la cystéine protéase SARS-COV-2 M Mpro a été identifié comme une cible potentielle pour de nouvelles thérapies. En utilisant des méthodes de dépistage à haut débit (HTS) couplées aux techniques de conception de médicament, Mpro Des inhibiteurs comme Nirmatrelvir ont été développés.
Paxlovid, une combinaison de Nirmatrelvir avec l'activateur métabolique Ritonavir, est actuellement approuvé par la United States Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement de la Covid-19 légère à modérée. De même, l'ensemblevir, un M non covalentpro Inhibiteur, a reçu l'approbation au Japon et à Singapour.
Malgré ces avancées, d'autres cibles thérapeutiques doivent être identifiées en raison de l'émergence de souches SARS-COV-2 avec un nouveau Mpro Mutations. Par exemple, p132h est un M couramment observépro mutation qui n'a pas encore développé de résistance à Nirmatrelvir.
Plusieurs études ont rapporté la présence de triple mpro Des mutants comme L50F / E166A / L167F qui sont en forme reproductivement mais présentent une puissante résistance au médicament. De même, un patient Covid-19 avec une immunité affaiblie a été trouvé pour héberger le mutant NSP5-L50F / E166V après un traitement prolongé de Paxlovid.
Inhibiteurs de protéase de type papaïne
Le SARS-COV-2 PLpro est une protéase cystéine requise pour la réplication virale et la suppression des réponses immunitaires de l'hôte. À ce jour, PL expérimentalpro Les inhibiteurs ont démontré in vivo efficacité.
Les auteurs de la présente étude ont précédemment conçu un PL covalentpro inhibiteur juin11313 qui s'est lié à la val70Ub site de liaison. Pour faciliter d'autres substitutions aromatiques dans l'anneau tout en ciblant le même site, la structure à base de naphtalène a été remplacée par de la quinoline conjuguée à un fragment en liaison-amino pour améliorer son affinité de liaison.
Une optimisation et des tests supplémentaires ont conduit à l'identification d'un Biarylphenyl PL non covalentpro Inhibiteur JUN12682. Par la suite, Jun12682 a été conçu pour se lier à la fois à la région de boucle de blocage 2 (BL2) et VAL70Ub.
Une série d'analogues de quinoline a été confirmée pour se lier au VAL70Ub Site via leurs substituants 2-aryle utilisant une cristallographie aux rayons X. Cependant, Jun12665 a présenté une orientation inversée, ce qui fait que son groupe 2-pyrazolyl s'intégre dans la rainure BL2.
Juin13296 – candidat de médicament prometteur
Jun13296 a été identifié comme le composé le plus puissant, avec une activité dix fois plus élevée par rapport à Jun12682 contre SARS-CoV-2 et PLpro.
Jun13296 a un schéma biphasique de libération du plasma, avec deux pics observés à deux et huit heures de l'administration orale, ainsi que deux et quatre heures après l'administration intraveineuse, respectivement. Après l'administration orale, les niveaux de juin 13296 sont restés plus élevés que la concentration antivirale efficace pendant plus de huit heures.
In vivo Des études ont confirmé la plus grande efficacité antivirale de Jun13296 par rapport à Jun12682. Jun13296 a également réduit l'activité des cytokines inflammatoires comme l'interleukine 6 (IL-6) et l'interféron γ (IFN-γ), ce qui peut contribuer à son avantage de survie supérieur malgré une réplication virale active à des doses plus faibles.
L'activité anti-inflammatoire de Juin13296 mai être le résultat de son inhibition d'autres processus enzymatiques liés à PLPRO comme la deubiquitinase et la déisgylase. Cependant, cette hypothèse nécessite une enquête plus approfondie.
En raison de son mécanisme d'action différent, JUN13296 reste efficace contre les variantes SAR-COV-2 qui ont développé une résistance à Nirmatrelvir, ainsi que des variantes omicrones SARS-CoV-2. Jun13296 a également été efficace à nouveau une variante SARS-CoV-2 triple mutante isolée d'un patient immunodéprimé sur un traitement prolongé de paxlovid, ainsi que le quadruple mutant sélectionné dans le passage viral dans des conditions d'exposition au médicament.
Lorsqu'il est administré à des souris atteints d'infection SARS-COV-2, JUN13296 a augmenté la survie, une perte de poids réduite, une diminution de la charge virale dans les poumons, ainsi que de l'inflammation pulmonaire et des lésions tissulaires.
Ces résultats soulignent le potentiel de la quinoline PLpro les inhibiteurs comme candidats antiviraux oraux prometteurs.
