Une revue récente décrit le rôle des nanobodies en tant que nouvelle classe d’anticorps recombinants utilisés dans le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Étudier: Le rôle des anticorps à domaine unique (ou nanobodies) dans la neutralisation du SARS-CoV-2. Crédit d’image : Huen Structure Bio/Shutterstock.com
Sommaire
introduction
À ce jour, il existe peu de traitements efficaces disponibles pour le COVID-19, qui est causé par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Au 20 octobre 2021, le SRAS-CoV-2 avait infecté plus de 242 millions et causé plus de 4,9 millions de décès. Alors que les efforts de vaccination et les interventions non pharmaceutiques aident à contrôler la propagation de ce virus, les variantes émergentes du SRAS-CoV-2 menacent l’efficacité de ces mesures.
Les thérapies à base d’anticorps sont utiles pour traiter le COVID-19 léger. Cependant, malgré leurs avantages, certains des défis associés à l’utilisation d’anticorps monoclonaux pour le traitement comprennent des exigences de doses élevées qui sont généralement administrées quelques grammes à la fois par voie intraveineuse.
La production d’anticorps est également un long processus qui n’est pas aussi économique que les traitements alternatifs. De plus, les anticorps monoclonaux sont souvent incapables de cibler plusieurs épitopes simultanément.
Les nanobodies, ou anticorps de camélidés avec un seul domaine variable, présentent une alternative pratique à la thérapie par anticorps monoclonaux. Ces anticorps, généralement d’une taille comprise entre 13 et 15 kilodaltons (kDa), ont également démontré une grande efficacité pour neutraliser le SRAS-CoV-2.
Que sont les nanocorps ?
Les nanobodies sont un type relativement nouveau d’anticorps recombinants qui proviennent de membres de camélidés comme les dromadaires et les chameaux, ainsi que les lamas et les alpagas. Par rapport aux anticorps conventionnels que les mammifères produisent naturellement, les nanocorps ne sont composés que de deux chaînes lourdes et d’un seul domaine variable (VHH) qui agit comme la région de liaison à l’antigène de la protéine.
Certaines des caractéristiques avantageuses des nanocorps comprennent une solubilité plus élevée, une petite taille, une plus grande résistance à la dénaturation, une stabilité à haute température, un pH élevé/bas, une production rentable, une spécificité élevée, une faible immunogénicité, une facilité de manipulation et l’identification d’épitopes variables.
D’une grande valeur thérapeutique sont la meilleure pénétration tissulaire et la capacité d’extravasation des nanocorps par rapport aux anticorps monoclonaux classiques. En particulier, les effets antiviraux des nanobodies contre le SARS-CoV-2 ont démontré des résultats prometteurs dans des études récentes.
Nanobodies contre le SRAS-CoV-2
Le SRAS-CoV-2 se lie au récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE-2) de la cellule hôte par l’intermédiaire de sa glycoprotéine à pointes structurelles pour entrer dans la cellule.
La protéine S est constituée de deux sous-unités, dont les sous-unités S1 et S2. Alors que le S1 contient le domaine de liaison au récepteur (RBD), la sous-unité S2 induit la fusion membranaire. Ainsi, la protéine S est une cible principale de la neutralisation médiée par les anticorps, car les anticorps peuvent soit bloquer l’interaction de S1 et ACE2, soit altérer la conformation structurelle du RBD.
Le SARS-CoV-2 peut être neutralisé par la capacité du VHH à rivaliser pour une affinité élevée avec le RBD. Plusieurs techniques pour identifier les nanocorps anti-SRAS-CoV-2 incluent l’immunisation du lama, l’affichage sur phage d’une bibliothèque de nanocorps de lama naïf ou d’une bibliothèque de nanocorps synthétique humanisé, ainsi que l’affichage à la surface de la levure de nanocorps synthétiques.
Plusieurs études ont développé des nanocorps capables de neutraliser efficacement à la fois le pseudovirus SARS-CoV-2 et le virus vivant. Étant donné que la plupart des mutations dans les variantes émergentes du SRAS-CoV-2 se trouvent également dans l’une ou l’autre des deux sous-unités S, l’affinité pour la protéine S et l’efficacité de neutralisation inhibent la fuite des mutants viraux. De plus, les nanobodies bloquent le virus via une liaison non spécifique, ciblent des épitopes conservés résistants aux variantes préoccupantes existantes (COV) ou se lient à des épitopes de haute affinité auparavant non identifiés avec de fortes affinités, ce qui est probablement inaccessible aux anticorps conventionnels.
Nanocorps synthétiques
Alors que les nanobodies traditionnels sont extraits de camélidés immunisés, des nanobodies hautement sélectifs, également appelés nanobodies synthétiques ou sybodies, sont synthétisés rapidement. En conséquence, de grandes bibliothèques de sybodies petits et stables sont créées et peuvent être consultées en fonction de leur efficacité de neutralisation.
Un panel de nanobodies qui se lie à divers épitopes sur la protéine SARS-CoV-2 S forme une bibliothèque de nanobodies synthétiques. Ce panel comprend des nanocorps de classe I qui se lient directement au RBD et entrent en compétition avec le récepteur ACE2 sur les surfaces cellulaires humaines, ainsi que des nanocorps de classe II qui sont identifiés comme un site de liaison différent, altèrent le RBD et l’empêchent ainsi de reconnaître le récepteur ACE2. .
De même, les nanocorps chimériques-Fc sont également efficaces, où la zone variable du nanocorps est liée à la région Fc de l’immunoglobuline humaine.
Ces nanocorps synthétiques sont thermostables et peuvent être facilement aérosolisés. Ainsi, ils constituent une option réalisable pour la prévention et le traitement du COVID-19. Certains exemples de sybodies COVID-19 qui font actuellement l’objet d’une enquête incluent SR31 et sybody 23 (Sb23).
Avec des affinités de liaison et des activités de neutralisation plus fortes, ces sybodies peuvent également être couplés avec des anticorps monoclonaux ou d’autres fragments d’anticorps pour renforcer l’affinité et l’efficacité.
Une limitation majeure des sybodies est le manque d’affinité de liaison élevée qui est requise pour une utilisation thérapeutique. Cela peut être surmonté grâce à l’utilisation de nanocorps multivalents ou multiparatopiques qui exploitent l’avidité pour améliorer l’affinité et l’efficacité.
Nanocorps multivalents
À l’aide d’un in-silico approche, dans laquelle les VHH sont fusionnés à des domaines Fc, des anticorps multispécifiques avec une avidité et une affinité élevées ainsi qu’un blocage S/ACE2 amélioré sont créés. Il s’agit de nanocorps multivalents ou de domaines variables d’Ab à chaînes lourdes développés grâce à la connaissance des architectures précises des épitopes du SRAS-CoV-2, des modalités de liaison à la protéine S du virus et de la fusion du virus à la membrane cellulaire par l’intermédiaire de la protéine S.
Ces nanocorps multivalents contrecarrent les mutations rapides des variantes du SRAS-CoV-2 par une avidité amplifiée pour le domaine de liaison de l’ACE2.
Les examinateurs de la présente étude ont présenté une gamme d’exemples d’études publiées qui ont montré une neutralisation efficace à la fois de la souche et des variantes du SRAS-CoV-2 de type sauvage. Quelques exemples incluent le nanocorps hétérodimère Nb91-Nb3-hFc, plusieurs cocktails de nanocorps bivalents, dont WNbFc 2, WNbFc7, WNbFc 15 et WNbFc 36, les anticorps tri-spécifiques VHH-Fc, le nanocorps VHH-72 hexavalent et trois nouveaux nanocorps bispécifiques y compris Nb15-Fc, Nb22-Fc et Nb31-Fc.
Nanocorps et inflammation
L’inflammation joue un rôle important dans l’immunopathogenèse du COVID-19 et la dérégulation immunologique. Les nanobodies sont de nouveaux outils qui peuvent être ajustés pour moduler la réponse inflammatoire chez les patients COVID-19.
Les nanobodies sont de meilleurs immunomodulateurs que les anticorps bloquant les cytokines, de meilleurs boosters des réponses immunitaires des cellules présentatrices d’antigène (APC). Ils peuvent agir comme des agents de blocage des canaux ioniques qui déclenchent une cascade pro-inflammatoire.
Conclusion
Cette revue conclut que les nanocorps minuscules, stables et faciles à fabriquer ont un potentiel thérapeutique élevé pour COVID-19. La plupart des nanobodies développés sont contre la protéine S, en particulier les RBD du SARS-CoV-2, permettant ainsi une neutralisation efficace du virus. Il ressort de nombreuses études que les nanocorps peuvent neutraliser les variantes du SRAS-CoV-2, même si de nouvelles mutations continuent de se développer.
Des nanobodies personnalisés peuvent également être utilisés pour modifier les réponses inflammatoires propices à la santé des patients COVID-19. Les nanobodies peuvent également être utilisés comme inhalateurs pour l’administration pulmonaire afin d’inhiber l’infection des poumons par le virus.
