En raison des progrès récents du séquençage à l’échelle du génome, le séquençage génomique complet d’un nouveau-né peut être effectué peu de temps après la naissance. L’analyse de cette séquence permet de détecter des variants délétères liés à des maladies monogéniques. Même si un tel outil de dépistage est actuellement disponible, il est associé à plusieurs problèmes d’éthique, de preuve et de coût.
Une récente Journal américain de génétique humaine étude a examiné les conditions médicales des nourrissons présentant des risques de maladie monogénique imprévus (uMDR) et les a cartographiés dans une mesure semi-quantitative standardisée de potentiel actionnabilité.
Étude : Actionnabilité des risques de maladie monogénique imprévus dans le dépistage génomique néonatal : résultats du projet BabySeq. Crédit d’image : metamorworks/Shutterstock
Qu’est-ce que le projet BabySeq ?
Le projet BabySeq comprend une série d’essais cliniques sur des nouveau-nés qui ont été financés par le National Institute of Health (NIH). Ces essais cliniques sont associés au dépistage néonatal par séquençage génomique (GS), qui fournit des données empiriques sur les mécanismes de consentement, les méthodes de divulgation, la curation des gènes et l’interprétation des variantes. De plus, ces essais se concentrent également sur les résultats comportementaux, médicaux et économiques.
Initialement, le projet BabySeq a recruté des nourrissons sains et malades pour l’étude. Les nourrissons en bonne santé ont été recrutés dans une pouponnière (NBN), tandis que les nourrissons malades provenaient d’unités de soins intensifs (USI). Ces candidats ont été assignés au hasard pour recevoir soit un dépistage néonatal standard (NBS), soit un NBS avec GS.
Les nourrissons affectés à GS ont été soumis à un séquençage de l’exome entier. Ici, les exomes ont été annotés et filtrés, et les résultats ont été analysés pour identifier les variantes pathogènes ou probablement pathogènes (PLPV). Les données cliniques sur les PLPV pour toute condition génétique ont été décrites.
Ces données étaient liées à des conditions génétiques qui pouvaient s’exprimer pendant l’enfance et étaient hautement pénétrantes ou exploitables pendant l’enfance et étaient modérément pénétrantes. Il a été noté que la pénétrance est plus susceptible d’être sous-estimée lorsque les troubles génétiques présentent des caractéristiques plus légères ou subcliniques. Le concept de pénétrance est basé sur le phénotype particulier qui est analysé et sur quelle durée. Dans les études épidémiologiques, la pénétrance de la cardiomyopathie héréditaire est décrite comme un épaississement asymptomatique du septum cardiaque.
Résultats de l’étude
Au total, 325 nouveau-nés ont été initialement inscrits au projet BabySeq. Sur 325, 159 ont été randomisés dans le bras GS, et 11,3 % d’entre eux étaient associés au PLPV. Cependant, un seul nourrisson atteint de PLPV présentait un risque de maladie monogénique, qui pourrait être rétrospectivement associé à ses symptômes cliniques. Sur 159 nourrissons, 17 avaient des PLPV caractérisés comme des uMDR.
Les résultats de la séquence ont été partagés avec les parents des participants lors d’une séance de conseil. Une lettre de divulgation a été fournie aux parents et aux cliniciens du nouveau-né. Chez 17 nourrissons atteints d’uMDR, des PLPV ont été trouvés dans 13 gènes uniques héréditaires. De plus, deux portaient des variants pathogènes dans BRCA2 et un portait un variant pathogène dans MSH2.
Le projet BabySeq a été impliqué dans l’analyse de l’actionnabilité, où la gravité clinique des conditions potentielles a été identifiée. Par la suite, les interventions disponibles ont été classées en fonction de la métrique semi-quantitative d’actionnabilité ClinGen (CASQM). Une représentation visuelle de ces scores pour chaque enfant a été générée.
Le couple résultat-intervention évalué par le CASQM repose sur quatre axes, à savoir la gravité, la probabilité, l’efficacité et la nature de l’intervention. Dans le contexte de la représentation visuelle des données, une forme de losange parfaite représente la condition actionnable la plus favorable. Ici, au lieu d’évaluer l’actionnabilité spécifiquement pendant l’enfance ou l’âge adulte, les auteurs ont évalué l’actionnabilité tout au long de la vie.
Tous les nourrissons à risque avec des uMDR ont été référés pour une surveillance, une consultation spécialisée et un traitement. Parmi les dix-sept nourrissons atteints d’uMDR, trois avaient des phénotypes non reconnus et les uMDR n’étaient pas considérés comme des variantes à risque. Cependant, on a découvert que ceux-ci étaient pénétrants avec des caractéristiques légères ou subcliniques. Cette découverte indique la difficulté de détecter la véritable pénétrance de la plupart des conditions monogéniques. Il est également important de détecter la différence d’expressivité génétique au fil du temps.
Le projet BabySeq s’est uniquement concentré sur les variantes de gènes qui sont fortement associées à la manifestation de la maladie avec une pénétrance élevée indépendamment de l’actionnabilité et des preuves modérées de pénétrance mais une actionnabilité élevée dans l’enfance ou l’adolescence. Il est difficile de décrire le concept d’actionnabilité, car dans certains cas, l’actionnabilité rend compte d’une surveillance renforcée voire d’une anticipation éclairée d’une maladie. Cependant, certains scientifiques décrivent l’actionnabilité comme un traitement efficace qui peut ralentir la progression de la maladie ou améliorer le pronostic de la maladie.
La manifestation la plus exploitable d’une condition était représentée par un diamant plein avec un score de 3 dans chaque domaine. Cependant, des formes alternatives indiquent une variation du signal, où la pénétrance devrait être plus faible ou le traitement pourrait être plus lourd. Ce tableau de bord visuel pourrait aider les décideurs politiques, les parents et les cliniciens à comprendre intuitivement l’efficacité de l’intervention choisie pour une maladie génétique spécifique.
Importance de l’étude
Dans le projet BabySeq, la majorité des nourrissons identifiés avec des uMDR ont obtenu des évaluations spécialisées rapides et des procédures de suivi, ce qui pourrait être une approche vitale. Ainsi, l’importance d’alerter les membres de la famille sur d’éventuelles maladies génétiques pourrait être extrêmement bénéfique.
