Une étude de longue durée montre comment les gènes, l'alimentation et le métabolisme interagissent pour façonner le risque de démence, le régime méditerranéen offrant des voies de protection pour les plus vulnérables.
Dans une étude récente publiée dans la revue Médecine de la natureles chercheurs ont étudié la relation conjointe entre le risque génétique, les profils métabolomiques du plasma et l'adhésion au régime méditerranéen (MedDiet) et leur impact sur la démence incidente et la fonction cognitive objective, l'identification des métabolites et des voies qui peuvent sous-tendre ces associations.
Sommaire
Arrière-plan
Toutes les trois secondes, quelqu'un reçoit un diagnostic de démence, remodelant les familles. La maladie d'Alzheimer (AD) et les démences liées à la maladie d'Alzheimer (ADRD) résultent d'une biologie entrelacée, impliquant des gènes tels que l'apolipoprotéine E ε4 (APOE4), le métabolisme lipidique et l'énergie, l'inflammation et les facteurs de style de vie.
La métabolomique plasmatique fournit une fenêtre sur ces processus; Un régime, en particulier le régime méditerranéen, peut déplacer les métabolites vers des profils en santé cérébrale. Pourtant, les cliniciens manquent encore de preuves à long terme et au niveau de la population reliant les gènes, les métabolites et le régime alimentaire à de vrais résultats.
Les gens demandent souvent ce qu'ils peuvent faire et si le risque est influencé par l'ascendance et la biologie. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour cartographier des voies modifiables à travers les antécédents génétiques et les étapes de la vie.
À propos de l'étude
Deux cohortes potentielles ont été analysées: 4 215 femmes dans l'étude sur la santé des infirmières (NHS) et 1 490 hommes dans l'étude de suivi des professionnels de la santé (HPFS). Le sang de base (1989–1992 dans le NHS; 1993–1996 dans les HPF) a subi une chromatographie liquide-spectrométrie-masse (LC-MS), en quantifiant 401 métabolites plasmatiques dans le NHS et 254 chevauchements dans les HPF sous contrôle de qualité (QC).
Le génotypage avec l'imputation à 1000 génomes a donné des variantes d'APOE4 et d'études d'association à l'échelle du génome (GWAS); Les scores de risque polygénique (PRSS) pour ADRD (avec et sans la région ApoE) ont été calculés. Le régime alimentaire a été évalué à l'aide de questionnaires de fréquence alimentaire semi-quantitatifs (SFFQ) et d'un indice de diététique méditerranéen à neuf composantes (MedDiet).
La démence a combiné des diagnostics et des décès autodéclarés attribués à la démence jusqu'en 2023. La cognition objective a été évaluée en utilisant l'entretien téléphonique pour l'état cognitif (TICS), le test de mémoire de Boston East (EBMT), la fluidité verbale et la répartition des chiffres pour former des composites de mémoire mondiale et verbale.
Modèles de dangers proportionnels (PH) Cox liés MedDiet et métabolites à la démence incidente, avec sous-groupe par APOE4 et ADRD PRS Tertiles.
Des modèles linéaires généralisés ont lié MedDiet aux métabolites par des strates génétiques. Des analyses de médiation ont testé si les métabolites expliquaient les associations de démence MedDiet par rapport à APOE4. Les modèles de prédiction ont été évalués à l'aide de la zone sous la courbe (AUC) et de l'index C de Harrell dans les ensembles de tests.
Résultats de l'étude
Dans 4 215 femmes du NHS ont suivi de 1989 à 2023, 485 ont développé une démence; La réplication entre 1 490 HPFS, les hommes ont enregistré 121 cas. L'homozygotie APOE4 a montré des relations de métabolome distinctes: 49 interactions du génotype du métabolite ont connu un taux de fausse découverte (FDR) <0,05, tous spécifiques aux homozygotes.
Les esters de cholestéryle (CES) et les sphingomyélines (SMS) ont été associés à un risque de démence plus élevé, étant les plus forts dans les homozygotes APOE4, conformément à la neuroinflammation liée au cholestérol et à la clairance de l'amyloïde-bêta (Aβ) altérée.
À l'inverse, les glycérides ont montré des associations inverses avec le risque chez les homozygotes, suggérant une modification de la manipulation des lipides; Des modèles similaires ont été observés dans le HPFS. Plasma phosphorylé TAU 217 (P-tau217) dans un sous-ensemble NHS prédit un risque de démence à environ trois fois plus élevé par rapport au haut par rapport aux quartiles inférieurs.
L'adhésion au régime méditerranéen est associée à un risque plus faible de démence et à une cognition améliorée. Les associations de protection étaient les plus fortes dans les homozygotes APOE4 et évidentes dans d'autres génotypes. Au niveau du métabolite, des scores de médiation plus élevés étaient associés à des glycérides plus insaturés et moins saturés, ainsi qu'à des niveaux plus élevés d'intermédiaires alimentaires neuroprotecteurs ou à un carbone, tels que la pipérine et la bétaïne.
Parmi les interactions suggestives (nominales), le MedDiet était inversement lié à l'asparagine uniquement dans les homozygotes APOE4 et au métabolite de la caféine 1,7-diméthylurique chez les porteurs, bien que ceux-ci n'atteignent pas la signification du FDR.
Dans l'analyse de la médiation, 39,5% de l'association de MedDiet-Demedia était statistiquement significative uniquement chez les porteurs d'APOE4 et s'explique par sept métabolites, identifiés par le filtrage statistique, y compris l'allantoïne, C16: 1 CE, 1-méthylguanine, C18: 0 SM, 1,7-diméthylurique, Piffire; Aucune médiation n'a été observée chez les non-porteurs.
La prédiction s'est modérément améliorée en intégrant les données omiques avec des facteurs de style de vie. Dans les ensembles de tests du NHS, l'index C de Harrell a augmenté pas à pas par rapport à un modèle de base (âge, éducation, antécédents familiaux, tabagisme, dépression, MedDiet) après avoir ajouté APOE4, l'ADRD PRS et des métabolites sélectionnés.
Dans HPFS, l'index C de Harrell des modèles COX a montré des gains incrémentiels lors de l'ajout d'informations génétiques et de métabolites. Les explications additives de Shapley (Shap) ont identifié l'âge, l'APOE4, le PRS et les métabolites comme les principaux contributeurs, le régime et la profession étant également informatifs.
Enfin, les analyses de randomisation mendélienne (MR) et de colocalisation ont soutenu les liens causaux putatifs entre les métabolites et la cognition ou la MA. Signaux de protection inclus 4-guanidinobutanoate (4-GBA; un métabolite lié à l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), Carotène Diol (1) et Carotène Diol (2)et glutaminealignement sur les mécanismes du contrôle de l'excitotoxicité, des défenses redox et de la neurotransmission.
Ensemble, les données indiquent que les formes de fond génétique que les voies métaboliques sont liées à la démence, et que le comportement du medDiet peut reprogrammer bénéficier ces voies, en particulier dans les homozygotes d'APOE4.
Conclusions
Pour résumer, cette étude relie la génétique, les signatures métabolomiques du plasma et le comportement du régime méditerranéen à la démence et mesure la cognition dans de grandes cohortes à long terme.
Signaux regroupés dans les homozygotes APOE4: CES et SMS alignés sur le risque, MedDiet suivi avec des glycérides favorables et sélectionné la protection médiée par les métabolites. Bien que la prédiction ne se soit améliorée que modestement, la biologie suggère la prévention de la précision, associant des conseils conscients du génotype avec des conseils alimentaires qui ciblent les voies lipidiques et en carbone.
Les résultats justifient une réplication dans diverses ancêtres, un échantillonnage métabolomique répété au fil du temps et des essais d'intervention qui testent les stratégies de régime méditerranéen guidé par le métabolite, permettant aux familles d'agir plus tôt, de personnaliser les choix et de préserver l'indépendance cliniquement.
Les principales limitations comprennent l'ascendance à prédominance européenne des participants, l'utilisation de mesures métabolomiques de base unique et la conception d'observation, qui repose sur les résultats composites de la démence.
