L'étude révèle qu'un régime riche en graisses stimule l'activation des plaquettes et le homing des cellules tumorales – les effets réversibles avec un changement de régime ou une déplétion plaquettaire.
Étude: L'impact d'un régime riche en gras et d'activation plaquettaire sur la formation de niche prémétastatique. Crédit d'image: Gerain0812 / Shutterstock.com
Une étude récente publiée dans Communications de la nature Explore le rôle d'un régime riche en graisses (HFD) dans la promotion de la formation de niches prémétastatiques (PMN) et d'activation plaquettaire.
Sommaire
Le rôle des plaquettes dans les métastases du cancer
L'obésité est un facteur de risque de progression tumorale et de métastases dans le cancer du sein (BC), ainsi que les cancers de l'endomètre, de l'ovaire, du pancréas et du côlon. L'obésité favorise les métastases BC par un mécanisme dépendant des neutrophiles qui induit une dysfonction vasculaire, permettant ainsi aux cellules tumorales de migrer vers les poumons à travers l'endothélium vasculaire.
L'obésité est également caractérisée par une inflammation chronique qui favorise la coagulation dérivée des plaquettes et endothéliale. Cette hypercoagulabilité réduit les taux de survie en Colombie-Britannique et dans d'autres cancers, démontrant ainsi le rôle crucial des plaquettes dans la promotion des métastases.
Malgré ces observations, il n'est pas clair quels facteurs extrinsèques peuvent induire l'activité favorisant la tumeur des plaquettes. Les preuves actuelles suggèrent que les plaquettes peuvent interagir directement avec les leucocytes, ainsi que les cellules stromales, endothéliales et cancéreuses. Par les tumeurs environnantes, les plaquettes peuvent également empêcher la reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire, facilitant ainsi leur diffusion métastatique.
Un PMN est défini comme un microenvironnement dans un organe secondaire propice à des cellules cancéreuses potentiellement circulantes. Les PMN peuvent être caractérisés par des vaisseaux sanguins qui fuient et des plaquettes activées, avec une surexpression de la fibronectine de la protéine d'adhésion observée dans les deux types de cellules.
L'influence précise de facteurs extrinsèques comme un HFD sur l'activation des plaquettes et la formation de PMN restent clairs et mérite une enquête plus approfondie. »
À propos de l'étude
Les chercheurs de la présente étude ont utilisé un modèle de souris obésité induit par le régime (DIO) pour étudier le rôle d'un HFD dans la formation des PMN dans les poumons prémétastatiques.
À cette fin, des souris de huit semaines ont été maintenues sur un régime HFD ou standard pendant 12 semaines, après laquelle les cellules cancéreuses du sein E0771 ont été injectées dans le coussin de graisse mammaire de souris femelles âgées de 20 semaines. En plus de ce modèle tumoral primaire, les chercheurs ont également injecté des cellules E0771 à la veine de queue de souris âgées de 22 semaines pour évaluer le rôle d'un HFD sur les métastases spontanées.
Au point final de l'étude, le sang a été prélevé sur toutes les souris pour les études d'isolement et d'agrégation plaquettaires. Les plaquettes ont également été soumises à une cytométrie en flux pour déterminer la libération de granules α après l'activation induite par la thrombine. Des plaquettes ont également été utilisées pour divers in vitro Des tests comprenant le test de migration de transendothéliale (TEM), la microscopie électronique à balayage (SEM), l'analyse Western blot et la coloration par immunofluorescence.
HFD améliore l'activation plaquettaire, l'expression de la fibronectine et le homing des cellules tumorales
Les plaquettes isolées de souris consommant un HFD étaient plus susceptibles d'être activées et de libérer l'adénosine triphosphate (ATP) après une exposition à la thrombine pendant cinq ou dix minutes par rapport aux plaquettes obtenues à partir de souris consommant une alimentation normale. Les plaquettes isolées de souris nourries au HFD présentaient également une plus grande adhésion, propagation et agrégation de fibrinogène.
Les souris porteurs de tumeurs consommant un HFD présentaient une plus grande concentration de plaquettes dans les organes métastatiques. Le système vasculaire des poumons HFD a également fuit, ce qui peut être attribué à une adiposité accrue chez ces souris ou effets des composants alimentaires HFD.
Le séquençage d'acide ribonucléique (ARN-Seq) des poumons de souris a conduit à l'identification de plusieurs signatures de gènes enrichies qui sont impliqués dans les réponses inflammatoires, l'adhésion cellulaire et l'homéostasie. Six gènes se sont révélés régulés à la hausse dans les cellules endothéliales et les plaquettes isolées de souris HFD, dont la fibronectine, qui a été précédemment impliquée dans la formation de PMN.
Les poumons et les plaquettes des souris nourries au HFD présentaient une expression significativement plus élevée de la fibronectine, qui expression de la fibronectine particulièrement élevée dans les agrégats plaquettaires présents dans les poumons. Les plaquettes des souris nourries au HFD étaient également plus susceptibles de se lier et d'internaliser la fibronectine par rapport à celles isolées de souris alimentaires normales.
Les plaquettes sont la principale source de fibronectine dans les poumons des souris HFD reflétant leur activation aux PMN. »
Le HFD favorise les métastases pulmonaires par le biais de cellules tumorales amplifiées
Les souris consommant un HFD présentaient des tailles de tumeurs primaires plus importantes et une augmentation de 3,17 fois des métastases pulmonaires. Plus de 69% des lésions métastatiques étaient présentes sous forme de cellules individuelles, ce qui suggère que le HFD augmente spécifiquement le homing des cellules tumorales et les événements d'adhésion précoce.
Cette observation a été reproduite dans le modèle de métastases de la veine de queue, au cours duquel le HFD a entraîné une augmentation significative du homing des cellules tumorales dans les poumons. Lorsque cet effet a été évalué chez des souris obèses ne consommant pas de HFD, aucune différence significative n'a été observée, confirmant ainsi le rôle indépendant d'un HFD dans le homing amélioré des cellules tumorales.
Inversion des effets métastatiques avec le changement de régime
Dans une expérience séparée, les chercheurs ont étudié si le changement du régime alimentaire de la souris pouvait affecter le homing et la migration des cellules tumorales. Bien que les souris HFD aient présenté une augmentation significative du homing des cellules tumorales, un interrupteur alimentaire a inversé ces effets tout en réduisant la fuite vasculaire pulmonaire qui a été observée chez les souris consommant du HFD. Le changement alimentaire a également conduit à une réduction significative des métastases des cellules tumorales.
Le homing des cellules tumorales est principalement affecté par l'activation des plaquettes, plutôt que par la perméabilité vasculaire. »
Immédiatement avant l'inoculation des cellules tumorales, une autre cohorte de souris a reçu des anticorps anti-plaquettes. Cette déplétion plaquettaire a entraîné une réduction significative des homings et des métastases des cellules tumorales chez les souris alimentées par le HFD et le régime normal.
L'activation des plaquettes dans ces niches par un HFD peut être inversée par un interrupteur alimentaire ou une déplétion plaquettaire pendant la formation des PMN, offrant des stratégies thérapeutiques potentielles pour réduire le dépistage des cellules tumorales aux PMN. »
