Une nouvelle étude révèle comment les cellules endothéliales contribuent à la résistance à l'insuline dans le diabète associé à l'obésité, mettant en évidence l'adrénomédulline comme cible thérapeutique potentielle.
Étude: La résistance à l'insuline endothéliale induite par l'adrénomédulline intervient sur le diabète associé à l'obésité. Crédit d'image: Kateryna Kon / Shutterstock.com
Une étude récente publiée dans Science étudie les mécanismes sous-jacents de la résistance à l'insuline endothéliale impliquée dans le diabète associé à l'obésité.
Sommaire
Qu'est-ce qui cause la résistance à l'insuline?
Le diabète est une maladie chronique qui se produit lorsque le corps ne peut pas produire ou utiliser de l'insuline, une hormone qui facilite le transport du glucose du sang dans les cellules pour l'énergie. L'activation des récepteurs de l'insuline, qui sont fortement exprimées du côté luminal des cellules endothéliales, induit l'activité d'oxyde nitrique endothélial (NO) -Synthase (ENOS). Par la suite, la vasodilatation sans médiation permet à l'insuline d'atteindre les cellules cibles métaboliques, notamment les adipocytes, les cellules musculaires squelettiques et les hépatocytes.
Les niveaux excessives de glucose dans le sang peuvent entraîner une résistance à l'insuline, ce qui affecte le primaire ces cellules cibles. Précédent in vivo Des études ont révélé que la perte spécifique à l'endothélium du récepteur d'insuline ou du substrat 2 du récepteur d'insuline entraîne une réduction de la sensibilité à l'insuline due aux effets affaiblis par l'insuline sur le tissu adipeux et les muscles squelettiques, mais pas le foie.
En plus du diabète, la résistance à l'insuline augmente également le risque de plusieurs autres maladies, notamment les maladies cardiovasculaires, la stéatohépatite non alcoolique, le cancer et les maladies neurodégénératives. Ainsi, il est crucial d'élucider les mécanismes précis impliqués dans la résistance à l'insuline endothéliale pour concevoir de nouvelles stratégies pour prévenir et traiter cette condition.
À propos de l'étude
Les chercheurs de la présente étude ont mené plusieurs in vitro Des expériences utilisant des cellules endothéliales veineuses ombiliques humaines (HUVEC) et des cellules endothéliales microvasculaires du tissu adipeux humain (HATMVECS) pour identifier un récepteur couplé à la protéine G (GPCR) qui fonctionne probablement en amont du guanosine triphosphate (GTP) – Bondage G G-RETOUR de la guanosine triphosphate (GTP) – Bondage G G-RETOUR du Guanosine Triphosphate (GTP) – Bondage G G-RETOUR DU GUANOSINE TRIPHOSPHATE (GTP) – BINDING G GAPs Protéine dans les cellules endothéliales et son implication dans l'inhibition de la signalisation de l'insuline. À cette fin, un petit knocking d'acide ribonucléique interférant (siRNA) de 16 GPCR a été effectué, suivi d'une quantification des protéines et d'une phosphorylation et des tests d'activité d'insuline.
Pour in vivo études, le contexte des souris C57BL / 6J a été utilisé pour générer un Gα spécifique à l'endothélium inductibles– Récepteur de type récepteur de calcitonine spécifique à l'endothélium (Calcrl) – souris déficientes en adrénomédulline. La médiation CRE a été induite par le traitement au tamoxifène pendant cinq jours consécutifs.
Les souris ont reçu un régime riche en graisses (HFD) pendant 16 semaines pour induire l'obésité et la résistance systémique à l'insuline. Pour le test de tolérance au glucose (GTT), les souris ont été à jeun pendant six heures avant l'injection de 1,5 mg de glucose / gramme de poids corporel pour les souris nourries au HFD et 2,0 mg de glucose / gramme pour les souris témoins consommant un régime normal standard.
Les souris ont également été soumises à un test de tolérance à l'insuline (ITT), dans laquelle les souris qui ont été à jeun pendant six heures ont été injectées par la suite 0,75 unités / kg d'insuline humaine, après laquelle les taux de glycémie ont été surveillés à 15, 30, 60 et 120 minutes.
Résultats de l'étude
In vitro Des expériences de siRNA ont démontré que Gαs et le knockdown de Calcrl des HUVEC a entraîné une augmentation de la phosphorylation induite par l'eNOS induite par l'insuline, ainsi que la formation induite par l'insuline de NO. De même, le knockdown de l'adrénoméduleline a entraîné une augmentation de la phosphorylation des récepteurs de l'insuline induite par l'insuline.
Bien que l'adrénomédulline puisse induire une certaine phosphorylation d'eNOS en l'absence d'insuline, en présence d'une insuline… l'adrénomédulline inhibe la phosphorylation des récepteurs de l'insuline et la signalisation en aval. »
Dans les cellules endothéliales, la protéine 2 de Calcrl et la protéine modifiant l'activité des récepteurs (RAMP2) fonctionnent comme des récepteurs de l'adrénomédulline. L'adrénomédulline, qui est fortement exprimée dans les cellules endothéliales, peut induire l'activation de l'eNOS après l'inhibition de la protéine kinase A (PKA).
La signalisation PKA peut augmenter l'activité de la protéine-tyrosine phosphatase 1B (PTP1B), une phosphotyrosine phosphatase qui déphosphoryle le récepteur de l'insuline aux résidus de tyrosine 1162 et 1163, qui ont subi une autophosphorylation de Gas abattre. Alors que le traitement à l'insuline a inhibé l'activité PTP1B, l'adrénomédulline a augmenté l'activité basale de PTP1B et a empêché son inhibition après le traitement à l'insuline. Notamment, cette activité dépend de la PKA, comme l'ont démontré le traitement avec le peptide inhibiteur du PKA PKI, qui a bloqué cette activité par l'adrénomédulline. Ces résultats suggèrent le rôle de l'adrénomédulline dans l'inhibition de la phosphorylation des récepteurs de l'insuline induite par l'insuline en augmentant l'activité PTP1B.
In vivo Les résultats expérimentaux ont révélé que la perte de récepteur endothélial de l'adrénomédulline Gs La signalisation augmente l'activation des récepteurs de l'insuline induite par l'insuline, améliorant ainsi la sensibilité à l'insuline, la phosphorylation des récepteurs induite par l'insuline et la signalisation en aval chez les souris obèses avec T2D.
Par rapport à la phosphorylation d'eNOS inchangée observée dans les tissus des souris normales nourries à chow traitées avec de l'insuline, les deux Gαs– Les souris à knock-out calcrl présentaient des taux plasmatiques élevés de nitrate et de nitrite. Une réduction de l'activation de l'eNOS endothéliale induite par l'insuline et de la perfusion musculaire squelettique a également été observée chez les souris obèses et probablement le résultat de gs-Coupation d'adrenomédulline à couplé.
Une augmentation des taux plasmatiques d'adrénoméduleline a été observée chez des souris obèses par rapport aux souris normales nourries à chow, qui ont été attribuées à l'augmentation de l'adrénomédulline produite par les adipocytes. Les souris obèses dépourvues de l'adrénomédulline, ainsi que celles traitées avec le peptide antagoniste du récepteur de l'adrénomédulline ADM, présentaient une tolérance au glucose et une sensibilité à l'insuline améliorées.
Conclusions
L'étude actuelle met en évidence le rôle des cellules endothéliales dans la promotion de la résistance à l'insuline dans le T2D. La résistance à l'insuline endothéliale chez les personnes obèses atteints de T2D est associée à des taux plasmatiques élevés d'adrénomédulline et de CFH; Par conséquent, le blocage du récepteur endothélial de l'adrénomédulline et des événements de signalisation en aval peut traiter efficacement la résistance systémique à l'insuline observée dans l'obésité.
Compte tenu de ces résultats, l'adrénomédulline et Gs/ L'inhibition endothéliale à base de PKA de la phosphorylation des récepteurs de l'insuline pourrait être utilisée comme cible thérapeutique pour prévenir et traiter la résistance à l'insuline.
