Dans une étude publiée sur medRxiv* serveur de préimpression, une équipe de groupes de recherche interdisciplinaires a identifié une association significative à l’échelle du génome (GWAS) pour la longue maladie à coronavirus (COVID) au locus FOXP4, qui a déjà été associée au cancer, au COVID 2019 sévère (COVID-19), et fonction pulmonaire.
Étude: Étude d’association à l’échelle du génome de Long COVID. Crédit d’image : NiphonSubsri/Shutterstock.com
*Avis important: medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
Sommaire
Arrière-plan
Le COVID long est aussi appelé séquelles post-aiguës du COVID-19. Il est plus fréquent chez les patients hospitalisés ou admis dans une unité de soins intensifs en raison d’une infection au COVID-19. Cependant, il peut également survenir chez les patients qui présentent de légers symptômes de COVID-19.
La COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) a identifié 51 locus significatifs distincts à l’échelle du génome liés à la physiopathologie de la COVID-19, allant de l’infection à l’hospitalisation.
Pour comprendre les causes sous-jacentes du long COVID, il est impératif d’évaluer ces variants afin d’élucider les voies virales et les mécanismes d’entrée.
À propos de l’étude
Dans cette étude collaborative, les chercheurs ont réalisé le premier GWAS axé sur le long COVID. Ils ont mené 24 GWAS indépendants menés dans 16 pays représentant des populations de 6 ancêtres, 6 450 personnes avec de longs diagnostics de COVID et 1 093 995 témoins.
Ils ont mené quatre méta-analyses GWAS basées sur une infection vérifiée par test, qui a été répertoriée comme une définition de cas stricte (incluant 11 études, N = 3 018) et une infection par le SRAS-CoV-2 auto-déclarée ou signalée par un clinicien répertoriée comme le contrôle large définition (tous contribuant à 994 582 études).
Les personnes qui ont survécu à l’infection par le SRAS-CoV-2 sans long COVID ont été classées comme témoins stricts, tandis que les échantillons qui étaient génétiquement d’ascendance et n’avaient pas de long COVID ont été classés comme témoins de population.
De plus, une approche basée sur un questionnaire a été suivie pour l’évaluation des symptômes.
Résultats
L’analyse a découvert une forte relation à l’échelle du génome au niveau du gène FOXP4. Il a également été identifié que l’allèle C à rs9367106 était lié à un risque plus élevé de COVID long. Des résultats concordants (bien que non pangénomiques) ont été observés dans les trois méta-analyses. Le rs9367106-C au locus FOXP4 a également démontré une grande variabilité épidémiologique.
La zone génomique entourant la variation primaire liée au COVID long (+/-100 kilobases) comprend quatre gènes (FOXP4-AS1, FOXP4, MIR4641, LINC01276).
Étant donné que toutes les variantes en déséquilibre de liaison (LD) avec la variante principale étaient non codantes, les auteurs ont scanné les variantes liées aux gènes voisins avec une expression différentielle couvrant une fenêtre de 100 kb.
Ils ont identifié que rs12660421-A (un allèle proxy qui est en corrélation avec rs9367106-C, l’allèle long à risque COVID) est lié à une augmentation de l’expression de FOXP4 dans les poumons.
Étant donné que FOXP4 a une expression robuste dans presque tous les tissus, y compris les cellules pulmonaires et les cellules immunitaires, une analyse de colocalisation a confirmé la même expression différentielle du long COVID.
De plus, les méta-analyses COVID et Biobank Japan ont qualifié les variants de cette région de facteurs de risque d’hospitalisation liée au COVID-19. L’analyse de colocalisation menée par les auteurs a corrélé l’haplotype de gravité de l’haplotype de risque FOXP4 COVID-19.
De plus, une analyse de séquençage unicellulaire a suggéré que FOXP4 est abondamment exprimé dans les cellules alvéolaires de type 2, qui développent des réponses immunitaires innées robustes, sécrètent un surfactant, maintiennent les alvéoles sèches et agissent comme des cellules progénitrices dans la reconstitution de l’épithélium blessé.
De plus, les granulocytes qui régulent l’immunité innée partagent également le même niveau d’expression de FOXP4.
Les auteurs ont extrait des données des bases de données VannoPortal, Regulome et ENCODE et ont découvert quatre variantes d’intérêt grâce au séquençage de puce. POLR2A et EP300 ont lié rs2894439 au début des haplotypes à risque, et EP300 et FOXA1 ont lié rs7741164 et rs55889968, entre autres.
Enfin, une variante (rs9381074) s’est avérée être directement associée aux signatures de méthylation de l’ADN dans les cellules immunitaires et pulmonaires (H3K27me3 et H3K4me1, H3K27ac, H3K4me3, H3K4me2, H3K4me3), indiquant qu’elles sont situées au niveau de l’euchromatine.
Une étude d’association à l’échelle du phénome entre tous les phénotypes de Biobank Japan et rs9367106 a identifié que l’allèle à risque long de COVID était lié au cancer du poumon.
De plus, les mutations de risque connues pour le cancer du poumon chez les femmes asiatiques non fumeuses et le carcinome pulmonaire non à petites cellules dans les populations européennes et chinoises sont en LD avec l’allèle de risque COVID long.
Les analyses de colocalisation ont montré que le cancer du poumon et le long COVID partageaient le même signal génétique à moins de 500 kb de rs9367106. Fait intéressant, les auteurs ont également trouvé des associations génétiques significatives entre le long COVID et les symptômes de dépression, d’asthme et de diabète.
Ils ont également suggéré que le signal FOXP4 a démontré une association inhabituellement plus forte avec le long COVID, qui ne peut pas être causée par la seule gravité du COVID-19.
Conclusion
La présente recherche offre des preuves génétiques directes que la pathologie pulmonaire pourrait contribuer de manière substantielle à l’émergence de longs COVID.
Comme d’autres conditions post-virales, le long COVID est une entité pathologique hétérogène où des facteurs génétiques et épigénétiques décident du sort du patient en termes de risque de maladie, de gravité et d’hospitalisation.
Étant donné que FOXP4 est exprimé dans divers tissus, y compris les poumons et l’intestin, ses polymorphismes peuvent affecter les maladies pulmonaires comme le long COVID et le cancer et d’autres maladies.
Ainsi, cette étude ouvre la voie à de futures recherches et donne un meilleur aperçu des processus biologiques qui sous-tendent le long COVID.
*Avis important: medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
