La maladie d’Alzheimer (MA) à apparition tardive est un trouble progressif caractérisé par un déclin cognitif et des troubles de la mémoire, affectant environ 6,9 millions de personnes aux États-Unis. L’évolution clinique de la MA se déroule sur de nombreuses années, commençant souvent par des changements cognitifs subtils avant de progresser vers une démence manifeste. Bien que le taux de déclin varie selon les individus, de plus en plus de preuves suggèrent que les facteurs génétiques jouent un rôle central dans l’apparition et la trajectoire de la détérioration cognitive.
Alors que le APOEε4 allèle reste le facteur de risque génétique connu le plus important, des études d’association pangénomiques (GWAS) ont identifié de nombreuses variantes communes et rares supplémentaires contribuant à la susceptibilité principalement chez les individus d’ascendance européenne (EA) et, dans une moindre mesure, dans d’autres populations. Le score de risque polygénique (PRS) est une estimation numérique de la susceptibilité génétique d’un individu à une maladie spécifique. Cependant, les PRS précédemment dérivés pour la MA fonctionnent de manière incohérente selon les diverses ascendances.
Dans une nouvelle étude, les chercheurs décrivent le développement et la validation d’un PRS multi-ascendant pour la MA qui fonctionne bien mieux que ceux construits précédemment, en particulier pour les groupes génétiquement divers. Cette représentation élargie des groupes de population est cruciale pour développer des modèles PRS plus robustes et universellement applicables, qui peuvent améliorer la prédiction des risques parmi un groupe de patients ancestralement diversifié.
Un défi crucial dans l’application du PRS réside dans la sous-représentation de diverses ascendances génétiques dans les ensembles de données AD GWAS, qui comprennent principalement des individus blancs d’ascendance européenne. La disponibilité des données GWAS provenant de diverses populations, notamment afro-américaines, hispaniques et asiatiques de l’Est, offre l’opportunité d’améliorer la transférabilité et l’exactitude du PRS à travers de multiples ascendances.
Lindsay A. Farrer, PhD, auteur co-correspondant, chef de la génétique biomédicale, Chobanian & Avedisian School of Medicine de l’Université de Boston
Les chercheurs ont utilisé des informations résumées sur des marqueurs génétiques du génome provenant d’un groupe multi-ascendant comprenant plus de 63 000 cas de MA et 484 000 témoins du même âge. Le PRS a été testé sur un échantillon indépendant et diversifié de 10 612 cas de MA et 16 625 témoins âgés, puis validé dans un autre groupe d’ascendance mixte comprenant 1 500 cas de MA et 75 500 témoins âgés. Comparé aux précédentes AD PRS construites en utilisant uniquement des individus d’ascendance européenne, l’AD PRS multi-ascendance était plus prédictive d’un diagnostic clinique de MA dans toutes les populations examinées, en particulier les Afro-Américains, les Hispaniques (y compris ceux des Caraïbes et de la zone continentale des États-Unis) et d’Asie de l’Est.
Ensuite, les enquêteurs ont évalué l’association de l’AD PRS avec une variété de traits cliniques, d’imagerie cérébrale, de biomarqueurs et neuropathologiques liés à la MA mesurés chez les participants du projet de séquençage de la maladie d’Alzheimer, de l’étude Framingham Heart, de l’initiative de neuroimagerie de la maladie d’Alzheimer et de l’étude coréenne sur le vieillissement cérébral pour le diagnostic précoce et la prédiction de la MA. Le PRS était significativement associé à une mémoire, une fonction exécutive et une performance linguistique moindres ; volume réduit de l’hippocampe – la région du cerveau la plus touchée dans les premiers stades de la MA – évalué par IRM cérébrale, niveaux anormaux des protéines caractéristiques de la MA, amyloïde-β et Tau phosphorylé (pTau) – avec une plus grande déviation de pTau chez les femmes – mesurées dans le liquide céphalo-rachidien. De plus, des analyses longitudinales ont révélé que les individus ayant un PRS très élevé présentaient le déclin cognitif le plus marqué, en particulier au cours de la période précédant l’apparition de la MA.
Le Dr Xiaoling Zhang, auteur co-correspondant et professeur agrégé de médecine à l’école, a noté : « les associations que nous avons observées avec les changements biologiques et cognitifs précoces et les différences potentielles spécifiques au sexe soutiennent la valeur de cette PRS tenant compte de l’ascendance pour la prédiction des risques à long terme, la sélection des sujets pour les essais cliniques et les stratégies d’intervention et de prévention personnalisées. »
Ces résultats apparaissent en ligne dans la revue Génétique naturelle.
