Sommaire
Le sodium dans les microenvironnements tumoraux augmente l'activation des lymphocytes T, suggérant de nouvelles pistes de traitement du cancer
Dans une étude récente publiée dans Immunologie naturelleLes chercheurs ont étudié l’influence directe des ions sodium (Na+) sur les cellules T exprimant le cluster de différenciation 8 cytotoxique (CD8) et donc sur la cytotoxicité antitumorale.
Arrière-plan
L'état métabolique des lymphocytes T cytotoxiques ou lymphocytes contrôle l'immunité antitumorale. Ces cellules sont sensibles au microenvironnement tumoral (TME). Le TME peut inhiber les réponses immunitaires anticancéreuses en réduisant l'invasion des lymphocytes T, en diminuant leur entretien et en diminuant les activités effectrices. Des études indiquent que les ions extracellulaires tels que le potassium (K+) peuvent influencer les fonctions des lymphocytes T.
Les ions K+ sont abondants dans le TME nécrotique, inhibant les fonctions effectrices pilotées par le récepteur des cellules T (TCR) tout en augmentant la souche et la multipotence. Des concentrations élevées d'ions sodium stimulent la différenciation des lymphocytes T auxiliaires 17 (Th17) et augmentent l'expression des cytokines autorégulatrices. Cependant, les effets des concentrations d'ions sodium sur l'immunité antitumorale médiée par les lymphocytes T cytotoxiques ne sont pas clairs.
À propos de l'étude
Les chercheurs ont étudié l’effet des concentrations d’ions sodium sur l’activité des cellules T cytotoxiques et les réponses immunologiques antitumorales.
La spectrométrie d'émission optique à plasma à couplage inductif (ICP-OES) a évalué les concentrations de K+ et de Na+ dans le cancer du sein et les tissus adjacents. Les chercheurs ont étudié l'empreinte transcriptomique de l'exposition au chlorure de sodium sur les cellules T cytotoxiques. Ils ont découvert qu'un traitement à haute teneur en NaCl augmentait considérablement les gènes différentiellement exprimés (DEG), ce qui a donné lieu à la signature du chlorure de sodium. Ils ont ensuite étudié l'enrichissement de cette signature dans les tissus tumoraux par rapport aux tissus sains. Ils ont également étudié l'enrichissement de la signature NaCl du transcriptome dans les cellules T cytotoxiques.
Les chercheurs ont étudié l'influence du NaCl sur le transcriptome des lymphocytes T cytotoxiques CD45RA-ve humains développés avec des anticorps monoclonaux CD3 et CD28 (mAbs) in vitro. Ils ont analysé les altérations du transcriptome en utilisant le séquençage de l'acide ribonucléique unicellulaire (scRNA-seq). Ils ont étudié l'induction de la signalisation de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) par la réticulation TCR des lymphocytes T cytotoxiques CD45RA-ve via la phosphorylation de la sous-unité ribosomale S6 dans des conditions de NaCl élevées et faibles.
Les chercheurs ont étudié les voies moléculaires par lesquelles l'augmentation des concentrations extracellulaires de chlorure de sodium peut convertir l'engagement du récepteur des lymphocytes T dans les lymphocytes T cytotoxiques en une plus grande activation des lymphocytes T. Ils s'attendaient à ce que des concentrations extracellulaires plus élevées de chlorure de sodium améliorent les forces électromotrices pour l'entrée du Ca2+ après l'activation du canal calcique induit par le TCR (ORAI). Ils ont étudié l'hyperpolarisation relative du potentiel membranaire (ou Vm) induite par le NaCl.
Les chercheurs ont créé des lymphocytes T à mémoire cytotoxique spécifiques à l'antigène en nucléofectant un antigène associé au mélanome reconnu par les cellules T (MART-1) spécifique du TCR. Ils ont conçu des lymphocytes T qui exprimaient des récepteurs d'antigènes chimériques de deuxième génération (CAR) avec des domaines de costimulation dérivés de 4-1BB qui identifiaient les cellules cancéreuses pancréatiques Panc02-mROR1. Ils ont également étudié l'effet du NaCl sur les lymphocytes T CAR portant un domaine de costimulation dérivé de CD28. En utilisant un modèle murin de cancer du pancréas et la lignée cellulaire de cancer du pancréas PancOva, ils ont testé si le NaCl augmentait la cytotoxicité des cellules T pendant la thérapie adoptive par cellules T in vivo. L'analyse en composantes principales (ACP) et l'approximation et la projection uniformes de collecteur (UMAP) ont donné les résultats.
Résultats
L'étude a découvert des niveaux élevés de NaCl dans les tissus cancéreux du sein, ce qui a entraîné des altérations transcriptionnelles dans les cellules immunitaires. La plupart des entités tumorales du Cancer Genome Atlas (TCGA) ont une empreinte sodique transcriptomique par rapport aux tissus sains. Les résultats ont indiqué que le sodium est un composant pertinent du microenvironnement tumoral. Le NaCl a augmenté l'activation et l'activité des cellules T cytotoxiques, ce qui a amélioré la forme métabolique. Ainsi, le NaCl améliore la mort des cellules tumorales in vitro et in vivoDes niveaux élevés de gènes comme mTOR, le facteur de nécrose tumorale (TNF), l'interleukine-2 (IL-2), la mort cellulaire programmée 1 (PD-1), la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK), le facteur de régulation de l'interféron 4 (IRF4) et le facteur inductible par l'hypoxie 1 sous-unité alpha (HIF1A) ont corroboré ces résultats.
Les altérations induites par le NaCl dans les lymphocytes T cytotoxiques sont associées à une augmentation des activités de l'adénosine triphosphatase (ATPase) Na+/K+ induite par le sodium et à une hyperpolarisation membranaire, qui amplifie les forces électromotrices pour la signalisation TCR en aval induite par le TCR et l'afflux de Ca2+. Le transfert adoptif de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) activés dans des conditions de NaCl élevé a efficacement diminué la croissance tumorale dans un modèle de cancer du pancréas chez la souris.
Le NaCl a augmenté l'activité anticancéreuse dans le répertoire des lymphocytes T natifs, des lymphocytes T CAR et des lymphocytes T transgéniques. Dans des conditions de NaCl élevé, les cellules T à mémoire cytotoxiques ont augmenté l'expression du facteur nucléaire des cellules T activées 5 (NFAT5), ce qui a prolongé la survie des patients atteints d'un cancer du pancréas. De même, l'augmentation de l'expression du gène de la sous-unité de transport alpha 1 de l'ATPase Na+/K+ (ATP1A1) a été associée à la survie du cancer du pancréas chez les patients présentant une régulation de l'ATPase Na+/K+. Les chercheurs soutiennent par conséquent que le NaCl régule positivement les réponses immunologiques antitumorales aiguës qui peuvent nécessiter un ajustement pour entraîner des lymphocytes T thérapeutiques comme la variété CAR T, ex vivo.
Conclusion
L'étude a montré que le NaCl dans le microenvironnement tumoral améliore la forme métabolique et la cytotoxicité des lymphocytes T. Le mécanisme d'hyperactivation des lymphocytes T induit par le NaCl comprend la translocation interne du Na+, l'augmentation de l'activité Na+/K+-ATPase, l'hyperpolarisation membranaire et des forces électromotrices plus élevées pour l'entrée du Ca2+ générées par le TCR. Les stratégies de traitement basées sur ce mécanisme peuvent aider les patients atteints de cancer. D'autres essais cliniques doivent évaluer les effets à court et à long terme du NaCl sur l'immunité antitumorale.
