Des chercheurs de l’Hospital for Sick Children (SickKids) ont découvert de nouveaux gènes et changements génétiques associés aux troubles du spectre autistique (TSA) dans la plus grande analyse de séquençage du génome entier de l’autisme à ce jour, offrant une meilleure compréhension de «l’architecture génomique» qui sous-tend ce trouble.
L’étude, publiée aujourd’hui dans Cellule, a utilisé le séquençage du génome entier (WGS) pour examiner les génomes entiers de plus de 7 000 personnes atteintes d’autisme ainsi que de 13 000 frères et sœurs et membres de la famille supplémentaires. L’équipe a trouvé 134 gènes liés au TSA et a découvert une gamme de changements génétiques, notamment des variations du nombre de copies de gènes (CNV), susceptibles d’être associées à l’autisme, y compris des variantes rares associées au TSA chez environ 14 % des participants autistes.
La majorité des données ont été tirées de la base de données Autism Speaks MSSNG, le plus grand ensemble de données sur le génome entier de l’autisme au monde, qui offre aux chercheurs sur l’autisme un accès gratuit et ouvert à des milliers de génomes séquencés.
En séquençant le génome entier de tous les participants, et avec une implication profonde des familles participantes dans MSSNG sur la formation de nos priorités de recherche, nous maximisons le potentiel de découverte et permettons une analyse qui englobe tous les types de variantes, des plus petites modifications de l’ADN à celles qui affectent chromosomes entiers. »
Dr Stephen Scherer, scientifique principal, génétique et biologie du génome et chef de la recherche à SickKids et directeur du McLaughlin Centre à l’Université de Toronto
Le Dr Brett Trost, auteur principal de l’article et chercheur associé au programme de génétique et de biologie du génome de SickKids, note que l’utilisation du WGS a permis aux chercheurs de découvrir des types de variantes qui n’auraient pas été détectables autrement. Ces types de variantes comprennent des réarrangements complexes de l’ADN, ainsi que des expansions répétées en tandem, une découverte étayée par des recherches récentes de SickKids sur le lien entre l’autisme et les segments d’ADN qui se répètent plusieurs fois. Le rôle de l’ADN mitochondrial hérité de la mère a également été examiné dans l’étude et s’est avéré responsable de 2 % de l’autisme.
L’article souligne également des nuances importantes dans la génétique de l’autisme dans les familles avec une seule personne autiste par rapport aux familles qui ont plusieurs personnes autistes, appelées familles multiplex. L’équipe a été surprise de constater que le « score polygénique » – une estimation de la probabilité qu’un individu soit autiste, calculée en agrégeant les effets de milliers de variantes communes dans tout le génome – n’était pas plus élevé parmi les familles multiplex.
« Cela suggère que l’autisme dans les familles multiplex peut être plus susceptible d’être lié à des variantes rares et très percutantes héritées d’un parent. Parce que la génétique et les traits cliniques associés à l’autisme sont si complexes et variés, de grands ensembles de données comme ceux que nous avons utilisés sont essentiels pour fournir aux chercheurs une meilleure compréhension de l’architecture génétique de l’autisme », déclare Trost.
L’équipe de recherche affirme que les données de l’étude peuvent aider à élargir les enquêtes sur la gamme de variantes qui pourraient être liées au TSA, ainsi que les efforts pour mieux comprendre les contributeurs aux 85 % d’individus autistes pour lesquels la cause génétique reste non résolue. Dans une étude liée de 325 familles avec TSA de Terre-Neuve publiée ce même mois dans Communication Naturel’équipe du Dr Scherer a découvert que des combinaisons de facteurs génétiques spontanés, héréditaires rares et polygéniques réunis chez le même individu peuvent potentiellement conduire à différents sous-types d’autisme.
Le Dr Suzanne Lewis, généticienne et chercheuse au BC Children’s Hospital Research Institute qui a diagnostiqué de nombreuses familles inscrites à l’étude, a déclaré : « Collectivement, ces dernières découvertes représentent un énorme pas en avant vers une meilleure compréhension des circuits génétiques et biologiques complexes liés à ASD. Ce riche ensemble de données offre également une opportunité de plonger plus profondément dans l’examen d’autres facteurs qui peuvent déterminer les chances d’un individu de développer cette condition complexe pour aider à individualiser les futures approches de traitement.
Le financement de cette étude a été fourni par le Centre McLaughlin de l’Université de Toronto, Génome Canada/Ontario Genomics, Genome BC, le gouvernement de l’Ontario, les Instituts de recherche en santé du Canada, la Fondation canadienne pour l’innovation, Autism Speaks, Autism Speaks Canada, Brain Child, Kids Brain Health Network, Qatar National Research Fund, Ontario Brain Institute, SFARI et SickKids Foundation.
