Selon une étude menée par les chercheurs de Weill Cornell Medicine, une cartographie détaillée des cellules T CD4⁺ d'enfants atteints de lupus érythémateux systémique (LED) a révélé des sous-ensembles de cellules immunitaires distincts jouant un rôle probable dans la pathogenèse de la maladie. Les résultats sont sur le point de réorienter la recherche sur le lupus et d’ouvrir la porte à des thérapies plus précises qui évitent une suppression immunitaire généralisée.
Publiée le 21 octobre dans Nature Immunology, l'étude a utilisé le séquençage d'ARN unicellulaire pour profiler les sous-types de lymphocytes T CD4⁺ provenant d'enfants atteints de LED et de témoins sains. Bien que les lymphocytes T CD4⁺ soient depuis longtemps impliqués dans le lupus, leur diversité complète et l'identité des sous-ensembles à l'origine de la maladie n'avaient pas été entièrement définies. Les auteurs notent que les résultats s’appliquent probablement non seulement au lupus pédiatrique mais également aux maladies adultes.
La modulation d'un sous-ensemble particulier de lymphocytes T CD4⁺ appelé Th10 pourrait être une bonne stratégie pour traiter les patients atteints de lupus, et nous suivons cet objectif à l'esprit.
Dr Virginia Pascual, co-auteur principal de l'étude, professeur Ronay Menschel de pédiatrie et directeur Gale et Ira Drukier de la recherche sur la santé des enfants à Weill Cornell Medicine
Le lupus systémique touche plus d'un million de personnes aux États-Unis, selon la Lupus Foundation of America. Environ 90 % des patients sont des femmes en âge de procréer, et le risque de maladie (et sa gravité) est accru chez les personnes d'ascendance asiatique, africaine et amérindienne. Les symptômes reflètent des lésions inflammatoires d’organes tels que les reins, la peau, le cœur et le cerveau, largement provoquées par des auto-anticorps. Le lupus survenant chez l'enfant est souvent plus grave et plus susceptible d'entraîner une inflammation des reins, également connue sous le nom de néphrite lupique (LN). Les traitements actuels reposent sur une large immunosuppression, ce qui augmente la susceptibilité aux infections.
Il est bien connu que certains sous-ensembles de lymphocytes T CD4⁺ stimulent la production d’anticorps par les lymphocytes B. Dans le lupus, bon nombre de ces lymphocytes T deviennent autoréactifs ou ne parviennent pas à réguler correctement l’immunité. L’identification des sous-types spécifiques à l’origine de la pathologie pourrait permettre de mettre au point des thérapies ciblées préservant la fonction immunitaire globale. Motivé par cette possibilité, le laboratoire Pascual a généré une carte détaillée des états des lymphocytes T CD4⁺ et a identifié ceux les plus fortement associés au lupus.
Au total, l’équipe a identifié 23 sous-types de lymphocytes T CD4⁺ qui se distinguent par leurs signatures d’expression génique uniques. Plusieurs ont été significativement élargis chez les patients atteints de lupus et/ou de LN. Un sous-ensemble clé était une population Th10 présentant à la fois des caractéristiques de cellules B auxiliaires et cytotoxiques, initialement signalées dans une étude de 2019 dirigée par le co-auteur principal, le Dr Simone Caielli, professeur adjoint de recherche en immunologie en pédiatrie à l'Institut Drukier de Weill Cornell Medicine. Alors que les lymphocytes T auxiliaires classiques B agissent dans les ganglions lymphatiques, les chercheurs ont découvert que la population Th10 fournit une aide extra-folliculaire, probablement dans les tissus enflammés, chez les patients atteints de lupus, soulignant ainsi leur rôle émergent dans l'auto-immunité.
L’étude a également découvert des caractéristiques inattendues des cellules T régulatrices CD4⁺ (Tregs). Bien que les Tregs suppriment normalement les réponses immunitaires, ils étaient anormalement abondants mais dysfonctionnels dans le lupus, en particulier chez les patients LN, et présentaient même des traits et des récepteurs pro-inflammatoires généralement associés aux environnements muqueux. « Le dysfonctionnement des cellules Treg du LED est probablement lié à une dysbiose microbienne, un phénomène déjà signalé chez les patients atteints de LED mais pas encore bien élucidé », a déclaré le Dr Caielli.
Au total, l’analyse a porté sur des centaines de milliers de lymphocytes T CD4⁺ uniques, créant ainsi une nouvelle ressource majeure pour la recherche sur le lupus et l’immunologie.
« Le profilage unicellulaire est désormais très répandu, mais une nouvelle leçon que nous avons apprise ici est que vous pourriez avoir besoin d'un très grand nombre de cellules combinées à un sous-groupement profond pour associer une sous-population rare à des manifestations cliniques spécifiques, en particulier dans une maladie aussi hétérogène que le lupus », a déclaré le co-auteur principal, le Dr Jinghua Gu, professeur adjoint de recherche en pédiatrie à Weill Cornell Medicine.
L’équipe étudie actuellement si les sous-ensembles de lymphocytes T associés au lupus qu’ils ont identifiés peuvent servir de biomarqueurs de l’activité de la maladie et de cibles pour de futures interventions thérapeutiques.
