Les chercheurs du LMU découvrent le mécanisme par lequel les ribosomes déclenchent des alarmes dans la cellule.
Les ribosomes, usines de protéines de la cellule, sont essentiels à tous les organismes vivants. Ils se lient à l’ARNm et se déplacent le long de la molécule messagère, lisant le code génétique au fur et à mesure. Grâce à ces informations, ils relient les acides aminés pour fabriquer des protéines. Mais leur fonction va bien au-delà de la simple production : les ribosomes sont également d’importants capteurs du stress cellulaire et déclenchent des réactions protectrices en cas de problèmes. Une équipe internationale dirigée par le professeur Roland Beckmann du Gene Center Munich du LMU a identifié les mécanismes clés à l'origine du déclenchement de cette réponse au stress. Les chercheurs exposent leurs conclusions dans la revue Nature.
La production de protéines dans les cellules réagit de manière très sensible à de nombreux stress, notamment une carence en acides aminés, des dommages à l’ARNm et des infections virales. De tels facteurs de stress altèrent la lecture de l’ARNm et peuvent entraîner le blocage et la collision des ribosomes. Cela déclenche ce que l'on appelle la réponse au stress ribotoxique (RSR), qui active des programmes de protection par lesquels les dommages sont soit éliminés, soit la mort cellulaire est déclenchée.
Combinaison de biochimie et de cryomicroscopie électronique
La protéine ZAK – appelée kinase, c'est-à-dire une enzyme qui active d'autres molécules en leur transférant un groupe phosphate – joue un rôle clé dans la médiation de la réponse au stress. Les scientifiques ne savaient pas comment ZAK reconnaissait les ribosomes entrés en collision et déclenchait ainsi la réponse au stress. Grâce à la combinaison d’analyses biochimiques et de microscopie cryoélectronique, l’équipe de recherche a démontré que les collisions de ribosomes sont en fait le principal signal d’activation de ZAK. Les chercheurs ont montré comment ZAK est recruté dans les ribosomes et quelles caractéristiques structurelles des ribosomes entrés en collision ZAK doit reconnaître pour être activé : les interactions entre ZAK et certaines protéines ribosomales provoquent la dimérisation de zones particulières de ZAK, c'est-à-dire leur fusion pour former une paire liée. Cela met la cascade de signaux en mouvement.
« Une compréhension plus approfondie de ces mécanismes est importante pour plusieurs raisons », explique Beckmann : tout d'abord, ZAK agit très tôt dans la réponse cellulaire au stress, et ainsi clarifier ses mécanismes de reconnaissance fournit des informations importantes sur la façon dont les cellules perçoivent les perturbations avec une haute précision temporelle et comment le contrôle de la qualité des ribosomes, les voies de signalisation en aval et la réponse immunitaire interagissent les uns avec les autres. De plus, ZAK est pertinent sur le plan thérapeutique, car une activité dérégulée de ZAK est associée à des maladies inflammatoires et à un stress ribosomal chronique.
Nos résultats éclairent ainsi un principe central de la biologie du stress eucaryote. La machinerie de traduction elle-même sert ici de plate-forme de surveillance à partir de laquelle des signaux de stress globaux sont lancés. »
Professeur Roland Beckmann, Gene Center Munich de LMU
