Dans l’essai de phase I/II CodeBreaK 100, le sotorasib, inhibiteur de KRAS G12C, a atteint une activité anticancéreuse significative avec un profil d’innocuité acceptable chez des patients lourdement prétraités atteints de KRAS G12C– cancer du pancréas métastatique muté, selon des chercheurs de l’Université du Texas MD Anderson Cancer Center.
Les résultats de l’essai, publiés aujourd’hui dans le Le New England Journal of Medicine, indiquent un taux de réponse objective de 21,1 % et un délai médian de réponse de 1,5 mois, avec 84 % des patients en contrôle de la maladie. La médiane de survie sans progression était de 4 mois et la survie globale de 6,9 mois.
Ce sont des données précoces encourageantes car elles indiquent que les inhibiteurs de KRAS peuvent fonctionner dans les cancers du pancréas, qui ont été difficiles à déchiffrer du point de vue de la thérapie ciblée. Nous attendons avec impatience les données d’essais plus importants alors que nous continuons à travailler pour apporter de nouvelles thérapies indispensables à ces patients. »
David S. Hong, MD, chercheur principal, professeur de thérapeutique expérimentale contre le cancer
La protéine KRAS fait partie d’une voie de signalisation normale régulant la croissance et la prolifération des cellules, mais activant des mutations dans KRAS entraîne une croissance anormale du cancer. KRAS les mutations sont particulièrement fréquentes dans les cancers du pancréas, survenant chez environ 90 % des patients, tandis que KRAS G12C des mutations sont présentes dans 1 à 2 % des cas.
Le sotorasib est un inhibiteur à petite molécule qui lie de manière irréversible la protéine mutante KRAS G12C pour la verrouiller dans un état inactif. En 2021, cette thérapie ciblée a été approuvée par la Food and Drug Administration pour le traitement de KRAS G12C– cancer du poumon non à petites cellules métastatique muté, basé sur des données antérieures d’une autre cohorte de cette étude.
La cohorte du cancer du pancréas a recruté 38 patients atteints d’une maladie métastatique et une médiane de deux lignes de traitement antérieures. L’âge médian des participants était de 65,5 ans, 76,3 % étaient des hommes et 55,3 % avaient une maladie de stade IV au moment du diagnostic initial.
Tous les patients ont présenté des événements indésirables liés au traitement, dont les plus fréquents étaient des douleurs abdominales (36,8 %), des diarrhées et des nausées (23,7 % chacun). Des événements indésirables liés au traitement ont été signalés chez 42,1 % des patients, dont 15,8 % étaient de grade 3. Les toxicités de grade 3 les plus fréquentes étaient la diarrhée et la fatigue (5,3 % chacune). Aucun événement indésirable n’a entraîné l’arrêt du traitement.
Selon Hong, ces résultats pourraient être un signe avant-coureur du succès d’autres médicaments en cours de développement ciblant le KRAS mutant qui pourraient potentiellement bénéficier à un nombre beaucoup plus important de patients.
« Il est gratifiant de voir des résultats comme celui-ci, car cibler le KRAS mutant semblait pratiquement impossible il y a quelques années à peine. Pourtant, nous devons poursuivre nos efforts de recherche pour progresser contre d’autres mutations courantes de KRAS trouvées dans le pancréas et d’autres types de cancer », a déclaré Hong. « Des essais ont récemment commencé sur des médicaments ciblant KRAS G12D, une mutation beaucoup plus courante dans le cancer du pancréas, ainsi que sur certaines thérapies pan-RAS, qui ciblent de multiples mutations. »
