Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) et le SARS-CoV-1 antérieur pénètrent dans les cellules hôtes en interagissant avec le récepteur ACE2, tandis que le MERS-CoV étroitement lié pénètre dans les cellules humaines en se liant à la dipeptidyl-peptidase.
Outre ces récepteurs majeurs, chaque virus interagit également avec un certain nombre de protéines de surface supplémentaires ou de glycanes qui facilitent l’adhésion initiale et l’internalisation ultérieure.
Le SRAS-CoV-2, par exemple, est connu pour impliquer la protéase de surface cellulaire TMPRSS2 pour cliver une section de sa propre protéine de pointe afin de faciliter l’entrée dans les cellules, et un certain nombre d’autres récepteurs potentiels ont récemment été décrits, notamment le kringle contenant la protéine transmembranaire 1 et récepteur des asialoglycoprotéines 1.
De même, le MERS-CoV est connu pour interagir avec certains acides sialiques, des molécules de sucre présentes à la surface des cellules, qui ont également été suggérées comme récepteur candidat du SARS-CoV-2. Les acides sialiques se trouvent généralement en position terminale sur une variété de glycoconjugués, à la surface d’une grande variété de cellules, et sont également connus pour médier la fixation d’autres virus tels que la grippe.
Dans un article récemment téléchargé dans la revue Frontières en chimie par Li et al. (22 juillet 2021) l’interaction entre la protéine de pointe SARS-CoV-2 et l’acide N-acétylneuraminique (NANA), l’acide sialique le plus couramment trouvé chez l’homme, est étudiée, concluant que la molécule peut agir comme un récepteur secondaire ou supplémentaire au virus.
Liaisons potentielles prévues des acides sialiques à la surface de la protéine de pointe. Des sites de liaison potentiels à la ligand ont été identifiés sur les quatre modèles construits de la protéine de pointe trimérique en utilisant FTMap (Ngan et al., 2012) et SiteMap (Halgren, 2009). Les différentes couleurs des modèles de dessins animés sur chaque figure représentent différentes chaînes de la protéine : la chaîne A est représentée en vert pâle, la chaîne B est en bleu pâle et la chaîne C est en rose clair. Les structures protéiques qui contiennent des boules de sphère grises représentent le trimère S à l’état glycosylé (les modèles de sphères grises sont la glycosylation), et les boules oranges représentent des molécules d’acide sialique. (A) 21 et (B) 15 molécules d’acide sialique ont été observées pour se lier aux différents endroits de la surface de la protéine de pointe non glycosylée dans les états conformationnels « bas » et « haut », respectivement, (C) 23 sites potentiels pour la liaison de l’acide sialique ont été identifiés à la surface de la protéine de pointe glycosylée dans l’état conformationnel « bas » et 17 ont été trouvés (D) dans l’état conformationnel « haut ».
Comment l’étude a-t-elle été réalisée ?
Le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe SARS-CoV-2 a été modélisé informatiquement, dans des conformations ouvertes et fermées et avec et sans glycosylation, et chacun a été examiné pour des sites de liaison potentiels pour NANA. Lorsqu’il était à l’état fermé, le RBD portait 21 sites de liaison potentiels lorsqu’il n’était pas glycosylé et 23 lorsqu’il était glycosylé, tandis que le RBD à l’état ouvert en avait respectivement 15 et 17, totalisant 40 sites uniques.
La stabilité de chaque site de liaison a été évaluée dans des simulations de 20 nanosecondes, concluant globalement que la glycosylation était bénéfique pour la stabilité de la liaison. Des simulations plus longues de 200 ns ont été effectuées pour les meilleurs candidats, trouvant un certain nombre de sites attrayants.
Le groupe note que dans la conformation fermée, un site de liaison supplémentaire qui s’étend sur le RBD est disponible, ne convenant pas dans la conformation ouverte.
Le principal site de liaison des acides sialiques au MERS-CoV se trouve dans le domaine N-terminal de la protéine de pointe du virus, tandis que dans le cas du SARS-CoV-2, le groupe n’a détecté aucun site de liaison ici, uniquement dans le RBD.
Alignement de différentes structures protéiques pour identifier les positions de liaison à l’acide sialique qui se chevauchent, c’est-à-dire SA_6, SA_7 et SA_24. La figure montre l’alignement de ces structures complexes stables finales de l’acide sialique avec la protéine de pointe, générés par les simulations MD à partir de ces quatre structures protéiques différentes. Les positions de liaison à l’acide sialique, c’est-à-dire SA_6, SA_7 et SA_24 se sont avérées être conservées dans les états conformationnels « bas » de la protéine de pointe et observables dans les états conformationnels « haut ». La position SA_6 est entre la chaîne B (bleu pâle) et la chaîne C (rose clair), la position SA_7 est entre la chaîne A (vert pâle) et la chaîne B et la position SA_24 est entre la chaîne A et la chaîne C. Les acides sialiques liés stables sont représentés en différentes couleurs. Trois acides sialiques dans l’état conformationnel « vers le bas » glycosylé sont représentés en orange. Deux acides sialiques dans l’état conformationnel « duvet » non glycosylé sont représentés en orange clair. Un acide sialique lié à l’état conformationnel glycosylé « haut » est représenté en jaune-orange. Les modes d’interaction détaillés pour les modes liés sont illustrés à la figure 4 et aux figures supplémentaires S7, S8. Aucun acide sialique stable n’apparaît dans ces trois positions pour l’état « up » glyqué.
Une fois liée à une cellule hôte, la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 subit plusieurs changements de conformation qui lui permettent de traverser la membrane cellulaire, dont certains sont médiés par des molécules se liant à la protéine à des sites particuliers.
Le groupe suggère que l’acide sialique examiné peut potentiellement être impliqué dans l’induction de tels changements, car l’une des principales poches de liaison identifiées chevauche une autre supposée être impliquée dans les changements conformationnels. Cependant, cela reste à confirmer.
L’identification de ce site de liaison peut faciliter les efforts de conception de médicaments, dans lesquels un médicament avec une structure similaire ou avec un groupe de ciblage d’acide sialique pourrait potentiellement interférer avec le processus d’entrée des cellules SARS-CoV-2.
