Les scientifiques montrent que le stress prénatal remodèle les mastocytes fœtaux et les neurones sensoriels, créant une barrière cutanée fragile qui décroche l'eczéma précoce chez la souris.
Étude: Le stress maternel déclenche l'eczéma précoce par la programmation des mastocytes fœtaux. Crédit d'image: prostock-studio / shutterstock
Une étude récente a révélé que le stress maternel déclenche l'eczéma précoce de la vie chez la souris par la programmation des mastocytes fœtaux. Le stress prénatal (PS) est une exposition répétée à des situations aversives pendant la grossesse, y compris la tension émotionnelle. Le PS est soupçonné d'avoir un impact sur les systèmes homéostatiques du nourrisson. L'eczéma pédiatrique se développe généralement rapidement après la naissance, souvent à des sites de flexion soumis à un stress mécanique. Alors que les études épidémiologiques suggèrent une association entre le PS et un risque plus élevé d'eczéma chez les enfants, les liens causaux n'ont pas encore été déterminés et les résultats de cette étude restent précliniques.
L'étude et les résultats
La présente étude a montré que le stress maternel induit un eczéma à la vie précoce par une dérégulation entraînée par la corticostérone des mastocytes de la peau fœtale et des neurones sensoriels. Premièrement, les chercheurs ont utilisé un modèle de souris PS pour étudier les effets du PS sur la dermatite atopique à la naissance. Les barrages enceintes ont été exposés à une lumière vive pendant 30 minutes trois fois par jour du jour embryonnaire 13 (E13) à E18. La procédure PS n'a pas affecté le poids des barrages enceintes ou le poids et la taille de la litière de la progéniture. La peau de la progéniture PS et de contrôle de huit semaines (W8) était histologiquement et visuellement comparable.
Néanmoins, une perte d'eau trans-épidermique élevée a été observée à l'état stationnaire chez la progéniture W3 et W8, indicateur d'une barrière lâche dans la dermatite atopique. De plus, le sérum de progéniture W8 a montré des niveaux élevés d'interleukine 5 (IL-5), 7 (IL-7) et 9 (IL-9), ainsi que le ligand de chimiokines du motif CXC 9 (CXCL9). Les chercheurs ont également détecté une signature immunitaire mixte qui comprenait des réponses réglementaires de type 1, de type 2, de type 17. Ensuite, l'équipe a développé un modèle de dégâts cutanés mécaniques doux par déshabillage. Cela n'a pas déclenché une inflammation dans la progéniture de contrôle.
À l'inverse, la progéniture W3 et W8 PS a développé des lésions eczémateuses, caractérisées par une inflammation prononcée et une signature immunitaire mixte (y compris les réponses de type 1, 2 et 17) typiques de l'eczéma pédiatrique. De plus, la progéniture W8 a été soumise à un frottement humide léger et continu pour imiter les sites de flexion humide. Alors que la progéniture de contrôle de W8 n'a montré aucune inflammation, la progéniture PS a développé des lésions sévères. Ces données ont indiqué que le modèle PS était associé au développement de lésions de type eczéma chez la progéniture en réponse à une friction mécanique inoffensive.
Les lésions étaient distinctes de la dermatite atopique adulte et ont naturellement résolu avec l'âge d'ici la semaine 24 (W24). De plus, la progéniture W8 PS a montré une sensibilité mécanique somatique significativement accrue par rapport aux témoins, entraînée par des changements transcriptomiques et anatomiques dans les neurones sensoriels non peptidergiques et C-LTMR. Ensuite, les cellules immunitaires CD45 + ont été isolées de la peau de la progéniture W8 et W24 et soumises à un séquençage d'ARN unique (SCRNA-Seq). Les mastocytes cutanés chez la progéniture PS ont montré le plus de modifications avec un remodelage de 530 degrés et d'accessibilité de la chromatine qui représentait des altérations épigénomiques transitoires, qui normalisées par W24.
De nombreux degrés dans les mastocytes cutanés de la progéniture PS étaient des gènes impliqués dans la formation / trafic de granules, les voies de réponse au stress-réponse et le métabolisme / activation cellulaire. De plus, les mastocytes cutanés PS étaient déjà très dégranulés / activés à l'état d'équilibre. Ensuite, l'équipe a évalué le rôle des mastocytes dans les lésions eczémateuses en réponse à un frottement humide léger et continu. À cette fin, deux modèles de souris transgéniques déficientes en mastocytes ont été utilisés.
Un modèle de souris (MCPT5-CRE; DTA) manquait sélectivement la plupart des mastocytes cutanés, tandis que l'autre (KitWSH / WSH) avait des anomalies en plus d'une carence en mastocytes. Les deux modèles étaient presque entièrement protégés des lésions eczémateuses associées au PS. Notamment, les altérations sensorielles des neurones ont persisté chez les souris protégées, indiquant l'existence de voies indépendantes pour l'inflammation et l'hypersensibilité mécanique. Ensuite, l'équipe a évalué si le PS a un impact sur la programmation des mastocytes de la peau fœtale in utero. Bien que le nombre et la distribution des mastocytes soient restés inchangés à E18,5, les mastocytes dans la peau fœtale PS étaient déjà très dégranulés.
De plus, la plupart des mastocytes dégranulés étaient dérivés du sac jaune à E18,5, tandis qu'une minorité de cellules provenait de cellules souches hématopoïétiques. De plus, la plupart des mastocytes à W8 étaient d'origine du sac jaune, qui est devenu indétectable par W24, expliquant la résolution naturelle des symptômes. Le stress environnemental pendant la grossesse pourrait activer les systèmes de réponse au stress, notamment les axes sympathiques-surrénaux-médullaires (SAM) et hypothalamo-hypophyso-surrénaux (HPA).
En tant que tel, l'équipe a évalué si les neurones sensoriels embryonnaires ou les mastocytes ont exprimé le récepteur β2-adrénergique, le récepteur adréncepteur bêta 2 (ADRB2) ou le récepteur des glucocorticoïdes, le récepteur nucléaire sous-famille 3 du groupe C 1 (NR3C1), pendant le développement, les signaux intégrés des axes SAM et HPA, respectivement, respectivement.
En utilisant des ensembles de données publics SCRNA-SEQ du DRG de souris et du développement de la peau, les chercheurs ont constaté que les neurones sensoriels exprimaient des niveaux élevés de NR3C1 mais pas ADRB2 pendant le développement. De plus, à E13.5, les macrophages cutanés ont exprimé ADRB2, tandis que les mastocytes cutanés exprimaient des niveaux élevés de NR3C1 mais pas ADRB2, confirmant la spécificité de la signalisation des glucocorticoïdes. Ensuite, l'équipe a examiné les niveaux de corticostérone à l'interface maternelle-fœtale, car la peau fœtale est directement en contact avec le liquide amniotique.
Les niveaux de corticostérone étaient élevés dans le liquide amniotique et le sang des barrages stressés, mais cette augmentation n'était pas évidente dans les embryons à E18,5 ou après la naissance. Les mastocytes de peau fœtale à E18.5 ont été surveillés pour la dynamique de la dégranulation en réponse à divers stimuli. L'addition de corticostérone a augmenté de manière significative l'intensité moyenne de fluorescence, ce qui indique qu'elle peut agir directement sur l'activation des mastocytes fœtaux.
De plus, le liquide amniotique enrichi de la corticostérone à partir de sacs de jaune de PS a induit une dégranulation de mastocyte de mastocyte de la peau fœtale, tandis que celle des sacs jaune témoin ne l'a pas fait. De plus, pour évaluer le rôle de la corticostérone dans les lésions eczémateuses associées au PS, l'équipe a développé un protocole impliquant l'injection répétée de métyrapone intrapéritonéale avant chaque séance de stress pour normaliser les niveaux de corticostérone dans les barrages enceintes stressés.
Le métyrapone inhibe sélectivement la famille Cytochrome P450 Famille 11 Sous-famille B Membre 1 (CYP11B1), qui est responsable de la synthèse de la corticostérone. Ce protocole a inhibé les pointes de corticostérone déclenchées par le PS et n'a pas affecté le poids des barrages enceintes ou de leur progéniture. Il n'a pas non plus réduit les niveaux de cytokines trouvés dans le liquide amniotique post-PS, indiquant que l'induction d'un environnement pro-inflammatoire était indépendante de la corticostérone.
Notamment, la progéniture W8 PS née des barrages traitées au métyrapone était presque entièrement protégée des lésions eczémateuses sur un léger frottement humide continu. Ce protocole a également empêché les programmes d'activation des mastocytes anormaux dans la peau adulte fœtale E18.5 et W8. Le liquide amniotique des barrages traités au métyrapone n'a pas activé les mastocytes fœtaux in vitro, confirmant que la corticostérone, et non les cytokines inflammatoires, entraîne l'activation des mastocytes fœtaux.
Pertinence translationnelle: les neurones sensoriels fœtaux humains et les mastocytes cutanés ont exprimé des niveaux élevés de Nr3c1 de la même manière, et les femmes enceintes atopiques ont montré des niveaux de cortisol élevé à la légère à prélèvement, validant les résultats de la souris. Cependant, la causalité chez l'homme n'a pas été établie et des recherches supplémentaires sont nécessaires.
Conclusions
En somme, les caractéristiques sensorielles et inflammatoires de l'eczéma pédiatrique précoce proviennent des dérégulations moléculaires in utero des compartiments immunitaires et neuronaux induits par les fluctuations de l'axe HPA maternel.
Les résultats révèlent que les mastocytes de la peau fœtale jouent un rôle essentiel dans le développement des lésions eczémateuses à la naissance. Cette barrière cutanée néonatale « fragilisée » pourrait prédisposer les nourrissons à la « marche atopique » (progression vers les allergies alimentaires / asthme). Cependant, cette progression proposée reste spéculative et n'a pas été directement démontrée dans l'étude.
Dans l'ensemble, une compréhension plus approfondie de l'équilibre à l'interface maternelle-fœtale pourrait aider à développer des interventions pour atténuer l'impact des facteurs environnementaux pendant la grossesse.
