Alors même que la variante Omicron du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) continue de circuler, provoquant des milliers de nouveaux cas et des infections percées en raison de ses caractéristiques d’évasion immunitaire, un nouveau document de recherche décrit un anticorps neutralisant contre le virus qui est actif contre Omicron ainsi que plusieurs autres variantes.
Étude : L’anticorps super-neutralisant nouveau UT28K est capable de se protéger contre l’infection d’une large variété de variantes SARS-CoV-2. Crédit d’image : Leonid Altman / Shutterstock
Introduction
La pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est loin d’être terminée, bien que le nombre d’hospitalisations et de décès signalés ait considérablement diminué dans certaines régions du monde. Le SRAS-CoV-2 a des antigènes homotrimériques de protéine de pointe à sa surface, chaque monomère de pointe comprenant les sous-unités S1 et S2. Le premier d’entre eux a un domaine de liaison au récepteur (RBD) et un domaine N-terminal (NTD).
Le RBD assure la médiation de l’attachement de la cellule hôte par le virus comme première étape du processus d’infection. L’attachement est au récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine hôte 2 (ACE2) qui est exprimé sur une variété de cellules humaines. Les anticorps neutralisants agissent souvent en inhibant l’interaction entre l’ACE2 et le RBD, empêchant ainsi l’infection par le SARS-CoV-2.
Un certain nombre d’anticorps monoclonaux (mAbs) ont été isolés du sérum convalescent, avec l’activité contre le RBD. Le cocktail de mAb casirivimab (REGN10933) et l’imdevimab (REGN10987) ont été approuvés pour le traitement du début de la COVID-19, tout comme le mAb sotrovimab (VIR-7831).
Les nouvelles variantes préoccupantes (COV) telles que l’Alpha, le Beta, le Gamma et le Delta ont été sensibles à ces mAb, bien qu’à des degrés divers. Cependant, Omicron a montré une évasion immunitaire, résistant à la neutralisation par le casirivimab et l’imdevimab, probablement en raison des mutations au site de liaison ACE2 du RBD, un supersite antigénique. D’autre part, le sotrovimab continue de montrer une activité neutralisante, bien qu’à des niveaux 3 fois inférieurs.
L’étude actuelle, publiée en ligne dans la revue AcMdécrit un nouveau mAb, UT28K, qui a une activité largement neutralisante prometteuse contre le virus.
Qu’est-ce que l’étude a montré ?
Dans cette étude, les chercheurs ont isolé des mAb neutralisants à partir de cellules mononucléaires du sang périphérique d’un patient COVID-19 qui s’est remis d’une maladie grave en supposant que des anticorps fortement neutralisants seraient détectés. Les tests de neutralisation ont montré une activité contre les pseudovirus exprimant le pic D614G, ainsi que plusieurs autres variantes de pic de COV.
Ce sérum a été testé pour les anticorps anti-RBD uniques à l’aide du test immunospot array on a chip (ISAAC). Le résultat a été la découverte d’UT28K, l’un des cinq clones qui inhibe la liaison spike-ACE2.
UT28K a montré des concentrations inhibitrices picomolaires contre les COV du SRAS-CoV-2, mais une activité neutralisante 10 fois plus faible contre Omicron. Autrement dit, alors que la concentration inhibitrice demi-maximale (IC50) contre les COV antérieurs variait de 40 à 120 pM, elle est montée entre 500 et 5000 pM contre Omicron par rapport au virus de type sauvage tout en conservant sa capacité de neutralisation.
Structures de l’anticorps UT28K lié à la protéine S du SRAS-CoV-2 et leurs interactions. ( a ) Structure Cryo-EM du Fab UT28K lié au trimère de la protéine S du SARS-CoV-2. Les chaînes lourdes et légères de Fab UT28K sont représentées respectivement en rose et bleu marine. Les sous-unités S1 et S2 sont représentées respectivement en gris et en noir. Les glycanes N-liés sont représentés en cyan. (b) La structure cristalline du Fab UT28K lié à la protéine SARS-CoV-2 S RBD. Les couleurs de Fab UT28K sont les mêmes que celles indiquées en A. Le SARS-CoV-2 S RBD est représenté en vert. (c) Une comparaison des modes de liaison des anticorps UT28K et 253XL55 (VH ; jaune et VL ; orange) liés à la protéine SARS-CoV-2 S RBD. (dg) Interactions des résidus clés entre Fab UT28K et le SARS-CoV-2 S RBD.
Dans un modèle de hamster syrien, l’utilisation intrapéritonéale d’UT28K a protégé contre l’infection par des mutants ou des pseudovirus du SRAS-CoV-2 lorsque ce dernier a été introduit dans la trachée. La trachée et les poumons étaient presque complètement exempts de virus après 24 heures. La dose protectrice était de 0,3 mg/kg pour Alpha, Gamma, Delta et Kappa, mais dix fois plus élevée pour Beta et Omicron. Cela montre un fort effet protecteur contre toutes les variantes, bien que plus faible pour les deux dernières.
Une analyse plus approfondie a montré que contrairement à d’autres anticorps neutralisants identifiés pour la première fois ici, UT28K utilisait une paire différente de gènes d’anticorps (IGHV1-58/IGKV3-20) qui produisent une liaison RBD très avide et une neutralisation puissante du virus. Des études structurelles utilisant la cryo-microscopie électronique (cryo-EM) de la protéine de pointe liée au fragment de liaison aux anticorps (Fab) d’UT28K ont montré le même mode de liaison qu’avec les mAb antérieurs qui utilisent ces gènes. La cristallographie aux rayons X a confirmé ces conclusions, le résidu RBD F486 interagissant avec la poche hydrophobe de l’anticorps.
La liaison de la chaîne latérale était également présente avec le résidu RBD Q493 et le Fab. En outre, certaines interactions uniques ont été observées, avec la chaîne latérale de RBD N487 et les résidus de chaîne principale S477 et T478, formant des liaisons hydrogène à divers points, avec les atomes d’oxygène et d’azote des chaînes principales et latérales Fab.
UT28K n’a pas réagi avec les mutants RBD portant F486S ou N487R, mais d’autres mutations n’ont pas affecté la liaison UT28K, montrant que les deux ci-dessus sont essentiels pour la liaison à ce mAb. Cela soutient à nouveau son utilisation de IGHV1-58/IGKV3-20. Enfin, lorsqu’elle est cultivée dans un environnement contenant UT28K, l’émergence de la mutation Y489H est favorisée.
Quelles sont les implications ?
L’identification d’anticorps publics qui utilisent cette paire de gènes a été signalée plus tôt lors de recherches sur des mAb qui neutralisent le SRAS-CoV-2 et d’autres virus similaires. Les mutants RBD liés par ces mAb doivent avoir F486, par nécessité. Dans cette étude, UT28K est un mAb public de ce groupe, avec une séquence qui ressemble étroitement à d’autres dans ce groupe.
Cependant, contrairement aux autres, son Fab interagit de manière distincte avec la chaîne principale du pic RBD, une caractéristique qui peut expliquer le large spectre de neutralisation de ce mAb. Il est similaire de cette manière à un large mAb anti-VIH1 neutralisant qui a également des interactions avec le virus médiées par des liaisons de chaîne principale.
Les principales interactions de chaîne de UT28K impliquaient A475V, G476S, S477N, mais il ne se lie pas avec les mutants de chaîne latérale F486S et N487R. Les résidus N487 et Y489 du RBD semblent aider à orienter correctement le résidu F486 pour la liaison à l’UT28K au niveau de la poche hydrophobe, et les mutations au niveau de ces sites permettent la fuite des anticorps. Le tristement célèbre résidu E484 du RBD qui est un site de mutation d’échappement immunitaire connu, notamment dans les COV bêta et Omicron, se trouve en dehors du site de liaison UT28K
Ces deux éléments semblent expliquer l’activité largement neutralisante d’UT28K, bien que la mutation Q493R puisse être la cause de la neutralisation affaiblie contre Omicron. Cela pourrait être dû à l’élimination des liaisons hydrogène ou à cause de l’encombrement stérique.
Les mutations au niveau de F486, N487 et Y489 pourraient provoquer une évasion UT28K, mais comme les deux premiers semblent être essentiels pour les interactions RBD-ACE2, et comme les mutations sur ces sites sont extrêmement rares jusqu’à présent, il semble qu’elles ne soient pas susceptibles d’être un publier.
« Les mutations F486, N487 et Y489 perdent probablement leur avantage concurrentiel sur le SRAS-CoV-2 en circulation. En tant que tel, l’émergence d’une variante du SRAS-CoV-2 résistante à la neutralisation UT28K est peu probable. Ces données suggèrent que UT28K est un nouveau mAb viable. UT28K conférera probablement une protection puissante contre les mutants du SRAS-CoV-2, y compris les nouvelles variantes émergentes, ainsi que les vaccins.”
