La propagation du syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus-2 (SRAS-CoV-2) à l’origine de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), a entraîné des centaines de milliers de décès.
Au cours de l’année écoulée, de nombreuses recherches se sont concentrées sur les facteurs qui entraînent la propagation et la mutation des lignées virales dans chaque région. Un pré-imprimé récent apparu sur le bioRxiv * serveur applique une nouvelle approche à la modélisation conventionnelle de la lignée naissance-décès. En se concentrant sur les souches actuellement en circulation aux États-Unis, l’étude montre la contribution de différents facteurs à la santé virale.
Hétérogénéité spatio-temporelle de fond du nombre effectif de reproduction Re du SRAS-CoV-2 déduit de la phylogénie virale ML. Crédit d’image: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.14.422739v1.full.pdf
Sommaire
Fitness viral
L’aptitude virale est définie différemment à différentes échelles. Au sein d’un hôte ou d’une population, il détermine respectivement le taux de réplication ou de croissance et le potentiel de transmission du virus. De nombreux facteurs façonnent la capacité virale, à la fois intrinsèque et extrinsèque, tels que génétique et environnemental, respectivement. Par exemple, les mutations peuvent améliorer la capacité virale, tout comme des facteurs extrinsèques comme la météo ou les modèles de comportement de l’hôte.
De nombreuses mutations sont apparues au cours des premiers mois de la pandémie, y compris la mutation D614G dans le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2. Cette variété est rapidement devenue la souche dominante dans toutes les régions où elle a été introduite. Cela a conduit beaucoup à attribuer un avantage de fitness à cette mutation. Des études expérimentales ont également suggéré une meilleure infectivité et des taux de réplication accrus avec cette mutation in vitro et in vivo.
Cependant, les scientifiques ne sont toujours pas d’accord sur les avantages de la mutation pour la santé au niveau de la population. L’effet des autres mutations doit être pris en compte car elles modifient également la valeur de base du virus. De plus, un avantage apparent de la forme physique peut n’être rien de plus qu’un avantage conféré par des conditions météorologiques et des modèles de comportement de l’hôte appropriés qui favorisent la propagation virale, indépendamment des effets de la mutation.
Détails de l’étude
L’étude actuelle s’est concentrée sur le traçage phylogénétique viral pour estimer l’effet de divers facteurs sur la santé virale. Les chercheurs ont considéré qu’une lignée d’agents pathogènes avec une plus grande aptitude au niveau de la population aurait une fréquence de transmission plus élevée et serait donc rencontrée à un niveau plus élevé au fil du temps. Ils développeront également plus de variantes, montreront un taux de ramification plus élevé et laisseront une trace de variantes plus récentes dans les échantillons de population.
Partant de là, ils ont décidé d’utiliser une analyse multi-type de mort-naissance (MTBD), dans laquelle l’aptitude virale, sous la forme de l’origine et de la cessation de différentes lignées, varie en fonction du changement d’état ou du type de la lignée. Chacun de ces états peut représenter le génotype ou une autre caractéristique virale qui représente un trait distinctif.
Etude phylodynamique
L’étude a impliqué plus de 22 000 séquences de SRAS-CoV-2 du génome entier. Pour chaque variante avec une fréquence de plus de 0,5%, les chercheurs ont répertorié des prédicteurs potentiels de la condition physique. Soixante-six d’entre eux avaient des changements d’acides aminés et six avaient des changements structurels. Les prédicteurs environnementaux comprennent l’état / l’emplacement régional de chaque échantillon. Chaque ensemble de caractéristiques ancestrales a fourni un vecteur prédisant l’aptitude virale pour cette lignée.
Pour ce faire, ils ont construit une nouvelle méthode de modélisation naissance-décès. À partir d’un état initial ou ancestral reconstruit pour chaque caractéristique considérée, ils appliquent une fonction de cartographie de la condition physique pour convertir cela en la forme attendue. Un algorithme prédictif basé sur une combinaison d’apprentissage automatique et de méthodes inférentielles statistiques basées sur la vraisemblance est formé pour apprendre cette fonction à partir d’une telle phylogénie reconstruite.
Cette approche permet d’éviter les biais dus aux différences de base. Ils ont pu estimer le niveau d’importance des différentes caractéristiques contribuant à la forme virale globale. Ils appellent cela décomposer ou partitionner la différence de fitness entre diverses lignées virales.
Les taux de transmission reflètent des facteurs extrinsèques locaux
Même sans utiliser de données de mutation, les chercheurs ont constaté que la mise en œuvre de taux de transmission différents pour différents états et à des moments différents rapprochait beaucoup l’ajustement des données modélisées.
L’estimation du maximum de vraisemblance (MLE) du taux de transmission de base était de 0,16 dans l’ensemble. Si 0,14 est pris comme taux de récupération ou d’élimination des cas, le nombre de reproduction de base R0 devient 1,15, par rapport à l’estimation acceptée de 2-2,3. Après avoir pris en compte les effets de l’espace et du temps, le nombre de reproduction effectif Re devient 1,05-5,84, avec une variation élevée entre les régions et les points temporels.
Fait intéressant, les taux de transmission de pointe se situaient entre le 1er février et le 1er mars 2020, alors que le pic des cas signalés tombe beaucoup plus tard. Cette différence, commune aux études phylodynamiques de ce type, a été attribuée à un grand nombre de cas non détectés et à des retards dans la déclaration des cas. On a alors constaté que la transmission estimée diminuait et restait faible jusqu’à la fin de l’été, dans tout le pays.
Peu d’impact des facteurs génétiques
Avec cet ajustement fait pour les différences spatio-temporelles du taux de transmission, ils ont estimé l’effet des variantes génétiques sur la valeur virale.
Ils ont examiné des ensembles de variantes génétiques liées, comme c’est le cas dans la grande majorité des cas. Ils ont découvert qu’un seul ensemble avait un effet nocif mais faible sur la capacité virale. Cela peut être dû au fait que l’étude n’a inclus que des variantes avec une fréquence supérieure à 0,5%, ce qui laisserait de côté la plupart des mutations avec un effet fortement nocif.
Deux variantes indépendantes avaient des effets de fitness mineurs mais significativement positifs, tandis que deux paires de variantes liées avaient des effets significativement positifs. Il est intéressant de noter que l’ensemble des variantes D614G + nsp12 P323L a eu un très petit effet bénéfique sur la forme physique.
Comment le D614G est devenu dominant
L’étude suggère également que la domination de la variante D614G est simplement due au fait que la souche G614 est la première à être établie dans les régions des États-Unis qui connaissaient des taux de transmission supérieurs à la moyenne – à savoir, la côte est des États-Unis, en particulier New York. et New Jersey. Le nombre énorme d’infections au cours de la première vague de la pandémie explique largement le pic de prévalence de cette dernière variante.
L’avantage de la valeur génétique de base était mineur, environ 4% en moyenne. Les deux variantes ont un taux de transmission similaire. Ce type de comparaison compense une transmission ou une importation plus élevée de la lignée dans une région et permet de voir les effets de tout avantage intrinsèque de fitness.
Contribution de chaque facteur
Ils ont ensuite décomposé la variation de fitness totale entre les lignées en effets génétiques, spatio-temporels et aléatoires. Au début, la variation de la forme physique est presque entièrement due aux différents taux de transmission dans différentes régions. À ce stade, toutes les souches en circulation ont le même bagage génétique. Actuellement, la moitié de la variation est due à des effets aléatoires et l’autre à des effets génétiques et spatio-temporels.
Au fil du temps, une très petite variation de la forme physique se produit, environ 25% étant due à des facteurs génétiques. Il remonte à la fin de l’été, mais cela ne peut pas être dû à la mutation du pic D614G car la souche D614 était déjà hors de la porte à ce moment-là. Au lieu de cela, la différence de fitness est probablement due à l’effet cumulatif de plusieurs variantes à basse fréquence, chacune ayant un effet modeste sur la forme physique, circulant à la fin de l’été.
Quelles sont les implications?
Jusqu’à présent, les variantes génétiques ont peu contribué à la variation globale de la condition physique dans la population virale du SRAS-CoV-2. »
Des facteurs extrinsèques comme la distanciation sociale sont responsables des différences de transmission au niveau local, et probablement aussi entre les différentes régions. Cependant, des données limitées empêchent une conclusion définitive.
Les chercheurs utilisent l’analogie du «surf sur les gènes», où une mutation augmente rapidement en fréquence dans un large éventail d’endroits à travers des individus voyageant loin d’un lieu focal, pour expliquer comment la variante du pic D614G est devenue dominante.
« L’analogie de la navigation sur les gènes capture l’idée de la façon dont même une mutation neutre peut être propulsée à des fréquences élevées dans une gamme d’emplacements spatiaux en raison de l’expansion rapide de la population.. »
Des recherches supplémentaires sur la manière dont les lignées virales changent en fonction des modifications du comportement humain sont essentielles pour quantifier les taux de transmission des phylogénies. Si elle est validée, cette approche serait extrêmement utile pour évaluer l’impact des interventions de santé publique sur la propagation virale
Les chercheurs soulignent que le variant D614G peut améliorer la réplication dans l’hôte, mais ne peut pas augmenter l’infectivité ou les taux de transmission entre les hôtes. Le logarithme de la charge virale est en corrélation avec la transmissibilité mais atteint rapidement le point de saturation. De plus, la réplication déjà élevée et la liaison à haute affinité du variant antérieur ne favorisent pas une sélection supplémentaire pour un avantage de réplication.
Les chercheurs préviennent que des mutations plus efficaces pourraient bien survenir à l’avenir, et leur modèle phylodynamique aiderait à trier les plus importantes en termes de potentiel de transmission. La capacité de ce modèle à évaluer la contribution relative à la forme physique de différents composants de la forme virale pourrait être très utile à l’avenir, comme l’effet de nouvelles mutations par rapport à celui des interventions non pharmaceutiques.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
