Un rare aperçu de l'activité cérébrale d'un patient souffrant d'obésité et de perte de contrôle en mangeant du tirzépatide, commercialisé sous les noms de Mounjaro et Zepbound, a révélé que le médicament supprime la signalisation dans le « centre de récompense » du cerveau que l'on pense être impliqué dans le bruit alimentaire – mais seulement temporairement.
La recherche suggère que le médicament, un agoniste des récepteurs du peptide 1 de type glucagon (GLP-1) et du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP), développé à l'origine pour gérer le diabète de type 2, pourrait être capable de traiter un large éventail de pathologies impliquant le contrôle des impulsions, comme l'hyperphagie boulimique. de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie, publié aujourd'hui dans Médecine naturelle.
« Cette étude offre des informations majeures sur la façon dont ces médicaments peuvent agir dans le cerveau et nous guidera dans l'exploration de nouvelles indications », a déclaré l'auteur principal Casey H. Halpern, MD, professeur de neurochirurgie et chef de la division de neurochirurgie stéréotaxique et fonctionnelle. « Tant que nous ne comprendrons pas mieux leur action sur le cerveau, il est beaucoup trop tôt pour qualifier les inhibiteurs du GLP-1 et du GIP de médicaments miracles pour d'autres affections au-delà du diabète de type 2 et de l'obésité. »
Sommaire
Une maladie courante et débilitante
La perte de contrôle sur l’alimentation est un problème extrêmement courant, affectant des millions de patients souffrant d’obésité ainsi que de divers troubles de l’alimentation. L'hyperphagie boulimique, ou BED, est considérée comme le trouble de l'alimentation le plus courant aux États-Unis, touchant au moins plus de 3 millions de personnes. Les personnes qui mangent de façon excessive ont le sentiment de perdre le contrôle de leur alimentation et continuent de manger au-delà du point habituel de sensation de satiété.
Les comportements alimentaires, y compris la frénésie alimentaire, sont régulés par des circuits cérébraux impliquant l'hypothalamus et les centres de récompense, le noyau accumbens (NAc). Plus précisément, le NAc régule le système de motivation dans le cerveau et guide les décisions concernant la recherche de plaisir et le contrôle des impulsions. Des recherches antérieures ont montré que chez les personnes souffrant d'obésité et de BED, qui sont souvent observées ensemble, la signalisation de la NAc et de ses circuits dans le cerveau est dérégulée.
Même sans diagnostic de BED, jusqu'à 60 % des personnes obèses déclarent ressentir du « bruit alimentaire » ou penser constamment à la nourriture, ce qui entraîne de la détresse et des comportements alimentaires dérégulés, comme une perte de contrôle et des crises de boulimie. Le « bruit alimentaire » est également extrêmement courant dans le traitement de troubles tels que la boulimie mentale et même l'anorexie mentale. Il est particulièrement important de noter qu’une association entre la présence d’hyperphagie boulimique et le risque de suicide a été établie chez les patients souffrant d’obésité et ces troubles de l’alimentation liés à des traits impulsifs partagés et à la dérégulation émotionnelle associée.
« Développer de nouvelles façons de traiter ces patients est de la plus haute importance », a déclaré Halpern. « Bien que de nombreuses personnes prenant des inhibiteurs du GLP-1 et du GIP signalent une réduction du bruit alimentaire, ces médicaments ne sont pas approuvés par la FDA pour traiter la préoccupation alimentaire et son impulsivité associée. En fait, leur impact sur l'activité cérébrale humaine commence seulement à être étudié. »
Une nouvelle approche pour gérer le bruit des aliments
Une femme de 60 ans, identifiée dans le nouveau rapport comme « Participante 3 », a reçu un diagnostic d'obésité sévère et résistante aux traitements, et a eu des difficultés avec le bruit des aliments. Elle avait souvent des pensées obsessionnelles à propos de la nourriture, la conduisant à commander des plats à emporter ou à grignoter continuellement, même lorsqu'elle voulait résister. Elle a déclaré avoir mangé de grandes quantités de nourriture jusqu'à ce qu'elle soit inconfortablement rassasiée, préoccupée par les aliments sucrés et salés, en particulier les cupcakes préemballés, les sandwichs au rosbif de restauration rapide et les frites. La participante 3 souffrait également de diabète de type 2 et s'est vu prescrire du dulaglutide, un inhibiteur du GLP-1, ce qui n'a eu aucun impact sur son poids ni sur ses préoccupations alimentaires.
La participante 3 a tenté sans succès de gérer son obésité par tous les moyens médicaux possibles, de la chirurgie bariatrique aux médicaments, en passant par la thérapie comportementale et les médicaments contre les comportements alimentaires dérégulés et la perte de poids. Lorsque ces traitements disponibles ont échoué, elle s'est inscrite à l'essai clinique de Halpern qui impliquait une chirurgie cérébrale avec des électrodes implantées pour s'interfacer avec le cerveau dans le but ultérieur d'arrêter les fringales avant qu'elles ne commencent.
La connexion cerveau-frénésie
Les recherches antérieures de Halpern ont révélé une activité électrique distincte dans la NAc qui survient juste avant qu'une personne ne ressente une préoccupation alimentaire et l'envie de se gaver, mais pas lorsqu'elle a simplement faim avant des repas normaux. Un essai pilote précédemment dirigé par Halpern et ses collègues a démontré que l'administration d'une stimulation électrique à haute fréquence au NAc chaque fois que les signaux associés à l'envie se produisaient était capable de prévenir les comportements de frénésie alimentaire.
Dans cet essai actuel auquel participent quatre participants, des électrodes d'électroencéphalographie intracrânienne (iEEG) sont implantées dans le cerveau d'une personne obèse souffrant d'une perte de contrôle de l'alimentation, semblable aux appareils utilisés pour étudier et traiter l'épilepsie pharmacorésistante et la maladie de Parkinson. Dans ce cas, l’appareil enregistre l’activité électrique dans la NAc lorsque les participants rencontrent des aliments qui déclenchent généralement des épisodes de frénésie alimentaire.
Après avoir établi la ligne de base de chaque participant, l'équipe de Halpern programme les électrodes pour délivrer une stimulation électrique à haute fréquence au NAc chaque fois que les signaux associés au besoin se produisent. Au cours de cet intervalle de six mois, les participants précédents ont signalé une forte réduction de leur sentiment de perte de contrôle et de la fréquence de leurs épisodes de frénésie alimentaire.
Un essai unique mène à une opportunité de recherche encore plus unique
Comme le premier inhibiteur du GLP-1 n'a pas fonctionné pour elle, le médecin de la participante 3 lui a prescrit du tirzépatide pour l'aider à gérer son diabète de type 2 avant son opération. Étant donné que le diabète peut être un facteur de risque d'infections après une intervention chirurgicale, sa dose a été lentement augmentée jusqu'au maximum, avant et après l'intervention chirurgicale visant à implanter les électrodes. Cela a fourni aux chercheurs une rare opportunité d’observer en temps réel comment le tirzépatide affecte les signaux cérébraux liés au comportement alimentaire.
« La chirurgie cérébrale pour implanter les électrodes est invasive et il est donc extrêmement rare d'étudier l'activité cérébrale humaine de cette manière », a déclaré Halpern. « La recherche alimente davantage de recherches ; cette participante prenait déjà du tirzépatide lorsqu'elle s'est inscrite à l'essai, mais avant qu'une stimulation ne soit délivrée, ce qui nous donne une occasion unique de faire des observations fondamentales sur la façon dont le médicament modifie les signaux cérébraux. »
Suppression à court terme, questions à long terme
Une fois que les électrodes ont été implantées et que la participante 3 a atteint sa dose complète de tirzépatide, elle n'a signalé aucune préoccupation alimentaire et son activité NAc associée était silencieuse. Cependant, après une période de 5 mois, une activité de NAc a été détectée, ce qui correspond à ce que l'on pourrait attendre d'une personne obèse, ainsi que des rapports faisant état de graves préoccupations alimentaires, suggérant que les effets du tirzépatide sur le trouble du comportement de ce patient étaient temporaires et que le « bruit de la nourriture » se faisait entendre.
En revanche, les participants à l'essai ne prenant pas de tirzépatide ont montré l'activité NAc élevée et attendue et des épisodes fréquents de préoccupation alimentaire, ce qui concorde avec les conclusions antérieures du laboratoire Halpern. Le calme frappant dans la signalisation NAc et la préoccupation alimentaire du participant 3 suggère que le tirzépatide était responsable de l'apaisement temporaire du bruit alimentaire.
« Les inhibiteurs du GLP-1 et du GIP sont des médicaments extraordinaires qui font ce pour quoi ils ont été développés : gérer la glycémie chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et la perte de poids en cas d'obésité », a déclaré Kelly Allison, PhD, chercheuse de l'étude, professeur de psychiatrie et directrice du Centre pour les troubles du poids et de l'alimentation. « Cette recherche nous montre qu'ils pourraient être utiles pour gérer les préoccupations alimentaires et les crises de boulimie, mais pas sous leur forme actuelle. »
« Bien que cette étude ne présente que les données d'une seule personne prenant du tirzépatide, elle fournit des données convaincantes sur la manière dont les inhibiteurs du GLP-1 et du GIP modifient les signaux électriques dans le cerveau », a déclaré le co-premier auteur Wonkyung Choi, doctorant au laboratoire de Halpern. « Ces informations devraient inspirer de nouvelles recherches visant à développer un traitement mieux adapté aux traits d'impulsivité de l'obésité et des troubles de l'alimentation associés, qui soit sûr et durable. »
Cette recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (7UH3NS103446-03, 1R01MH124760-01A1, R25MH119043 et T32NS091008).
