Les chercheurs révèlent comment le vieillissement induit une insuffisance en fer, réduisant la fonction des cellules souches et la croissance tumorale tout en améliorant la résistance à la ferroptose
Dans une étude récente publiée dans Natureune équipe de chercheurs a étudié l'impact du vieillissement sur le potentiel d'initiation de tumeurs des cellules souches alvéolaires de type 2 (AT2) dans les poumons.
En utilisant des souris génétiquement modifiées, les chercheurs ont démontré que le vieillissement supprime la formation de tumeurs en modifiant la régulation du fer et en réduisant la souche cellulaire. Ces résultats suggèrent de nouvelles pistes thérapeutiques pour cibler l’homéostasie du fer dans la prévention du cancer et la médecine régénérative.
Sommaire
Arrière-plan
Le cancer est principalement associé au vieillissement, avec des taux d'incidence augmentant jusqu'à la huitième décennie de la vie. Cette tendance est en corrélation avec l’accumulation de mutations dans les cellules souches et progénitrices, souvent considérées comme à l’origine de nombreux cancers. Cependant, le vieillissement réduit simultanément le nombre et la capacité de régénération de ces cellules, contrebalançant potentiellement les mutations favorisant le cancer.
Les caractéristiques du vieillissement, telles que l’attrition des télomères, l’instabilité génomique et les changements épigénétiques, contribuent au dysfonctionnement des cellules souches. En outre, les altérations de la méthylation de l’acide désoxyribonucléique (ADN), qui est un biomarqueur courant du vieillissement, peuvent également influencer la transformation des cellules souches en cellules cancéreuses.
Cependant, le lien précis entre le vieillissement et la diminution du potentiel tumorigène des cellules souches reste flou. De plus, les mécanismes moléculaires à l’origine de ces changements n’ont pas été entièrement élucidés. Dans le contexte de l’adénocarcinome du poumon, qui est une forme majeure de cancer provenant des cellules AT2, comprendre comment le vieillissement affecte le comportement des cellules souches est essentiel pour faire progresser les stratégies de prévention du cancer et optimiser les approches thérapeutiques.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé un modèle murin génétiquement modifié pour explorer comment le vieillissement influence le développement du cancer du poumon. Dans ce modèle murin, l’adénocarcinome du poumon a été induit par des mutations ciblées dans les cellules AT2. L'activation des mutations dans les cellules AT2 a été facilitée par des vecteurs adénoviraux exprimant la recombinase cyclique ou la recombinase Cre sous un promoteur spécifique d'AT2.
Les chercheurs ont classé les souris en groupes jeunes (12 à 16 semaines) et âgés (104 à 130 semaines). La progression tumorale a été surveillée à plusieurs stades, depuis l'hyperplasie précoce jusqu'à l'adénocarcinome avancé. Par la suite, les cellules AT2 primaires ont été isolées pour in vitro analyses, qui comprenaient des tests de formation d'organoïdes et de sphères tumorales pour évaluer les capacités d'auto-renouvellement et de transformation.
De plus, l’expression des gènes a été analysée à l’aide du séquençage de l’acide ribonucléique (ARN) unicellulaire, tandis que les modèles de méthylation de l’ADN ont été étudiés pour identifier les changements épigénétiques liés au vieillissement. Les chercheurs ont ensuite manipulé la fonction des gènes en ciblant des gènes spécifiques, tels que la protéine nucléaire 1 (Nupr1), en utilisant de courtes répétitions palindromiques regroupées et régulièrement espacées (CRISPR)/protéine 9 associée à CRISPR (Cas9) et des systèmes d'administration lentiviraux. Cela leur a permis d’étudier les voies moléculaires affectant la souche et la tumorigenèse.
L'homéostasie du fer a également été étudiée dans des cellules âgées et jeunes en mesurant les niveaux de fer labile et en manipulant la disponibilité du fer par supplémentation ou chélation. Des expériences supplémentaires ont testé le rôle de la ferroptose ou de la mort cellulaire dépendante du fer dans la transformation des cellules AT2.
La relation réglementaire entre Nupr1 et sa cible en aval, la lipocaline-2, a été explorée pour comprendre les mécanismes à l'origine de l'insuffisance fonctionnelle en fer dans les cellules âgées. De plus, les activateurs et les changements de méthylation associés à Nupr1 l'expression a été identifiée à l'aide d'analyses épigénétiques et d'interférences CRISPR.
Résultats
L’étude a révélé que le vieillissement supprime de manière significative le potentiel tumorigène des cellules souches AT2 du poumon. Les souris âgées présentaient une initiation et une progression tumorales réduites par rapport à leurs homologues plus jeunes, ce qui était également en corrélation avec un déclin de la capacité d'auto-renouvellement et de transformation des cellules AT2.
Les analyses moléculaires ont révélé que les cellules AT2 âgées présentent une expression accrue de Nupr1qui est un facteur de transcription responsable de l’insuffisance fonctionnelle en fer. Cette perte de fer disponible réduit encore davantage la souche cellulaire et entrave la capacité à initier des tumeurs.
De plus, le séquençage de l'ARN unicellulaire a indiqué que Nupr1 active la lipocaline-2, une protéine séquestrant le fer, exacerbant la carence en fer dans les cellules âgées. Cependant, la supplémentation en fer a inversé ces effets mais a également restauré les capacités de formation de tumeurs dans les cellules AT2 âgées. À l’inverse, la perturbation de l’axe Nupr1-lipocalin-2 dans les jeunes cellules a induit une ferroptose, liée à des taux élevés de fer, renforçant ainsi le rôle de cette voie spécifique à l’âge.
L'étude a également démontré que l'hypométhylation de l'ADN associée au vieillissement à Nupr1 les sites activateurs ont régulé positivement son expression, reliant davantage les changements épigénétiques à une tige réduite. De plus, l’inhibition expérimentale de l’ADN méthyltransférase dans les jeunes cellules a imité les phénotypes associés au vieillissement et a renforcé le rôle de l’épigénétique dans ces processus.
Fait intéressant, une découverte clé était le double rôle du fer dans le soutien de la tumorigenèse dans les cellules jeunes tout en limitant l’initiation de la tumeur dans les cellules âgées par l’insuffisance induite par Nupr1. De plus, les cellules âgées ont montré une résistance à la ferroptose, ce qui suggère un mécanisme de protection lié à leurs faibles niveaux de fer. Ces résultats ont mis en évidence l’interaction complexe entre le vieillissement, le comportement des cellules souches et le métabolisme du fer dans la biologie du cancer.
Conclusions
Pour résumer, l’étude a démontré que le vieillissement altère la tumorigenèse des cellules souches pulmonaires en induisant une carence fonctionnelle en fer via la voie Nupr1-lipocalin-2. Bien qu’il ait été démontré que le vieillissement réduit le caractère souche et le potentiel d’initiation de tumeurs des cellules AT2, il les rend également résistantes à la ferroptose. Ces résultats ont révélé l’importance de cibler l’homéostasie du fer dans la prévention du cancer et la médecine régénérative. Les chercheurs pensent que les études futures devraient explorer des stratégies thérapeutiques pour équilibrer la régulation du fer afin d’améliorer les résultats de santé dans tous les groupes d’âge.
