Bien que la plupart des personnes infectées par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) présentent des symptômes bénins, certaines contractent une infection grave qui affecte plusieurs organes en phase aiguë. Il est impératif de comprendre le mécanisme de la maladie pour gérer efficacement l’infection.
Arrière plan
Chez les eucaryotes, l’ubiquitination est un type de réaction catalysée par trois enzymes, à savoir l’enzyme d’activation de l’ubiquitine E1, l’enzyme de conjugaison de l’ubiquitine E2 et l’enzyme ligase d’ubiquitine E3. Ce processus est inversé par des enzymes de désubiquitination.
Lors de la modification de l’ubiquitination des protéines, la fonction principale de E2 est la sélection du substrat et E3 détermine la spécificité du substrat. Le rôle clé de l’ubiquitine et de ses enzymes modificatrices est associé aux réponses immunitaires innées et adaptatives, au trafic membranaire, à la transcription et à la transduction du signal.
Les virus sont impliqués avec l’ubiquitine et les modificateurs de type ubiquitine via divers mécanismes. Par exemple, certains virus codent pour une protéine qui provoque une altération de la spécificité du substrat pour favoriser la réplication. La protéine virale peut modifier efficacement l’ubiquitine et la machinerie de type ubiquitine de l’hôte. De plus, certains virus codent pour leurs propres enzymes d’ubiquitination ou de désubiquitination.
En règle générale, les virus reposent sur l’ubiquitination et la dégradation des récepteurs de surface de l’hôte pour échapper à la reconnaissance des lymphocytes T. Néanmoins, l’hôte dépend du système ubiquitine-protéasome pour lutter contre les infections virales en produisant des structures cibles reconnues par les lymphocytes T. La majorité des protéines virales peuvent être altérées après la traduction.
Par exemple, sur 27 protéines de coronavirus du SRAS détectées, 21 étaient ubiquitinées. Plusieurs sites d’ubiquitine sont exprimés de manière différentielle lors de l’infection par le SRAS-CoV-2, démontrant leur rôle clé chez les patients COVID-19. Fait intéressant, l’ubiquitine est liée à la réponse immunitaire de l’hôte au COVID-19.
À propos de l’étude
Une récente Médecine clinique et translationnelle L’étude a utilisé plusieurs ensembles de données publics publiés pour évaluer les caractéristiques biologiques associées à l’ubiquitination des patients infectés par le SRAS-CoV-2. Le profil du gène de l’ubiquitine a permis d’identifier les caractéristiques biologiques spécifiques et le pronostic clinique liés aux organes de ces patients.
Une analyse complète basée sur des estimations biocomputationnelles et immunologiques a permis d’indiquer le développement de la maladie lié à l’ubiquitination. Il a été observé que l’infection post-SRAS-CoV-2, l’expression du gène de l’ubiquitine altérée. Cette découverte était basée sur le rapport d’autopsie du poumon d’individus infectés par le SRAS-CoV-2.
Les cellules A549 transfectées avec le SRAS-CoV-2 ont révélé une altération des profils d’expression de l’ubiquitine. Cette observation a été validée de manière dépendante du temps. Un niveau plus élevé d’expression d’ubiquitine a été trouvé dans l’histologie immunitaire après l’infection par le SRAS-CoV-2, qui était liée aux réponses immunitaires.
Fait intéressant, les leucocytes sanguins des individus infectés par le SRAS-CoV-2 ont indiqué une régulation à la hausse significative de la voie associée à l’ubiquitine. Les auteurs ont trouvé une forte corrélation négative entre les niveaux de clusters d’ubiquitine et les réactions inflammatoires. Il s’agit d’un résultat favorable pour les patients atteints de COVID-19, en raison d’une infiltration et d’une réponse immunitaire améliorées.
La stratification de l’ubiquitination s’est avérée être un différenciateur favorable pour les patients COVID-19, qui était associé à des différences significatives dans les indicateurs inflammatoires cliniques, les taux d’occupation des soins intensifs et la probabilité de ventilation mécanique. L’ubiquitination élevée des patients COVID-19 était fortement corrélée avec des résultats positifs et des états inflammatoires réduits.
Le syndrome inflammatoire clinique a été évalué à l’aide d’indicateurs tels que la ferritine, les D-dimères et les protéines C-réactives. Un cluster d’ubiquitine plus élevé représentait une inflammation plus faible, alors qu’un cluster d’ubiquitine faible était associé à un mauvais pronostic. Le cluster à haute ubiquitine représentait des infiltrations plus élevées de lymphocytes T, de lymphocytes B et de cellules dendritiques. En revanche, une ubiquitination plus faible était liée à l’amélioration des cellules épithéliales, des basophiles, des plaquettes, des neutrophiles et des cellules endothéliales.
L’annotation d’enrichissement de la voie de l’ontologie génique, ainsi que les gènes régulés positivement associés à des groupes à forte ubiquitination, se sont révélés être impliqués dans la réponse immunitaire basée sur les lymphocytes T. La régulation à la hausse des gènes de faible ubiquitination était impliquée dans la régulation positive de la médiation des neutrophiles et la régulation négative de la signalisation médiée par les cytokines. Chez les patients COVID-19 gravement infectés, des niveaux élevés de neutrophiles ont été trouvés, ce qui pourrait être dû à la formation de pièges extracellulaires de neutrophiles.
Des modèles de risque moléculaires ont été développés sur la base de six biomarqueurs, dont trois facteurs de risque (CYSTM1, GLDN et PCOLCE2) et trois facteurs de protection (SDSL, SEZ6L et TNFRSF18). Ils ont été utilisés pour évaluer le pronostic de la maladie.
conclusion
Les résultats de l’étude actuelle ont fortement indiqué que des niveaux plus élevés d’ubiquitine pourraient agir comme un facteur protecteur chez les patients infectés par le SRAS-CoV-2. Sur la base du criblage de biomarqueurs, de la stratification pronostique et de la construction d’un modèle de risque, les scientifiques ont pu faire la lumière sur le développement d’interventions cliniques prometteuses et la gestion de la maladie.
