Les scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont découvert que la suppression du gène de la Regnase-1 des cellules immunitaires modifiées les rend plus efficaces dans le traitement de l’ostéosarcome récidivant. Il existe un grand besoin clinique de nouveaux traitements pour l’ostéosarcome de l’enfant, alors qu’il existe très peu de traitements efficaces contre la maladie récidivante. L’approche a amélioré la capacité de la cellule à contrôler la croissance de l’ostéosarcome et à prévenir les métastases pulmonaires dans des modèles précliniques. Les résultats soutiennent le développement d’un essai clinique de phase précoce et ont été publiés aujourd’hui dans Rapports cellulaires Médecine.
La thérapie par cellules T du récepteur d’antigène chimérique (CAR) reprogramme les propres cellules immunitaires d’un patient pour qu’elles reconnaissent et attaquent le cancer. Le traitement s’est révélé efficace dans certaines leucémies infantiles récidivantes, mais il n’a pas été aussi efficace contre les tumeurs solides, notamment l’ostéosarcome. L’une des principales raisons est que le microenvironnement tumoral, la zone locale autour de la tumeur, peut supprimer l’activité immunitaire anticancéreuse et rendre les cellules CAR T moins fonctionnelles.
Pour surmonter ces barrières, le groupe de St. Jude a retiré le gène de la Regnase-1 (qui agit normalement comme un « frein » sur la fonction immunitaire) des cellules CAR T, puis a testé les cellules modifiées dans des modèles murins d’ostéosarcome.
Nous avons vu que les cellules CAR T sans Regnase-1 contrôlaient les tumeurs et empêchaient les métastases pulmonaires dans les modèles d’ostéosarcome. Ces résultats sont particulièrement prometteurs, car le cancer qui se propage aux poumons est l’une des principales causes de mortalité due aux rechutes et a toujours été difficile à traiter. »
Stephen Gottschalk, MD, département St. Jude de transplantation de moelle osseuse et chaire de thérapie cellulaire
Gottschalk est également codirecteur du Centre d’excellence de St. Jude pour l’immuno-oncologie pédiatrique (CEPIO) avec Hongbo Chi, PhD, titulaire de la chaire du Département d’immunologie de St. Jude. Les premiers travaux de Chi sur Regnase-1 et la collaboration entre les laboratoires Gottschalk et Chi à travers le CEPIO ont conduit à la Rapports cellulaires Médecine résultats de l’étude, dont Gottschalk et Chi sont les auteurs co-correspondants.
« Nous sommes extrêmement enthousiasmés par ces résultats précliniques prometteurs pour les cellules CAR T knock-out Regnase-1 », a déclaré Chi. « Nous avons intégré une découverte fondamentale dans des modèles précliniques qui ont si bien fonctionné, et nous la développons actuellement dans un essai clinique. » L’équipe de St. Jude développe un essai clinique de phase précoce pour tester l’approche via CEPIO.
Les cellules CAR T modifiées remodèlent le microenvironnement tumoral
Dans les modèles précliniques d’ostéosarcome, presque toutes les souris traitées avec des cellules CAR T knock-out de la Regnase-1 humaine ont survécu. En revanche, les souris non traitées et les souris traitées avec des cellules CAR T conventionnelles ciblant la même protéine liée au cancer, B7-H3, ont succombé à la maladie. Des mois plus tard, lorsque les chercheurs ont réintroduit des cellules d’ostéosarcome chez les survivants, ils ont toujours rejeté la tumeur, ce qui suggère que l’inactivation de la Regnase-1 a permis aux cellules CAR T humaines de produire des effets durables à long terme.
Les scientifiques pensent que l’amélioration pourrait provenir de plus qu’une amélioration de la fonction des cellules CAR-T : les cellules modifiées ont également modifié leur environnement.
Nous avons constaté que nos cellules CAR T modifiées avaient un impact global sur le microenvironnement tumoral. Non seulement ils se sont empêchés d’être supprimés, mais ils ont également activé d’autres cellules immunitaires pour qu’elles pénètrent dans la tumeur. »
Adeleye Adeshakin, PhD, premier auteur, Département de transplantation de moelle osseuse et de thérapie cellulaire
En plus d’augmenter le nombre de cellules immunitaires, la thérapie a conduit à des niveaux élevés de signaux chimiques qui activent le système immunitaire. Dans le même temps, il a réduit le nombre de cellules immunosuppressives et leur signalisation. Ensemble, ces changements représentent une large activation immunitaire anticancéreuse au sein du microenvironnement tumoral, ce qui pourrait aider cette approche à surmonter les limites antérieures de la thérapie.
« Dans le passé, beaucoup d’entre nous, moi y compris, considérions le cancer comme un organe malade qui pouvait simplement être ciblé et détruit », a déclaré Gottschalk. « Notre étude soutient l’idée selon laquelle le cancer est une maladie systémique. Les cellules CAR T knock-out Regnase-1 remodèlent l’ensemble du système immunitaire et conduisent à une réponse anticancéreuse beaucoup plus efficace, démontrant comment nous devons trouver des solutions systémiques pour améliorer ces immunothérapies pour les enfants confrontés à ces maladies. «
