Une nouvelle étude montre exactement comment le gène BRCA2, lié à la susceptibilité au cancer du sein et de l’ovaire, fonctionne pour réparer l’ADN endommagé. En étudiant BRCA2 au niveau de molécules uniques, des chercheurs de l’Université de Californie à Davis ont généré de nouvelles connaissances sur les mécanismes de réparation de l’ADN et les origines du cancer. L’ouvrage a été publié la semaine du 27 mars dans le Actes de l’Académie nationale des sciences.
Élucider la fonction de BRCA2 est essentiel pour comprendre l’étiologie moléculaire du développement du cancer dans les cellules mammaires et ovariennes, ainsi que dans de nombreux autres types de cellules, y compris la prostate. »
Stephen Kowalczykowski, professeur distingué de microbiologie et de génétique moléculaire, UC Davis College of Biological Sciences
En visualisant la fonction de BRCA2 au niveau d’une seule molécule, l’équipe de Kowalczykowski a découvert qu’elle agit comme un chaperon moléculaire, délivrant une autre protéine, RAD51, à l’ADN simple brin. Il assure la formation d’un filament fonctionnel de RAD51 et la réparation de l’ADN cassé.
« Lorsque BRCA2 est défectueux, l’ADN brisé n’est pas fidèlement réparé, le génome perd son intégrité et le cancer finit par s’ensuivre », a déclaré Kowalczykowski.
Des mutations du gène BRCA2 sont liées à un risque accru de cancer, en particulier de cancer du sein et de l’ovaire. En 2010, des équipes dirigées par Kowalczykowski et par le professeur Wolf-Dietrich Heyer du même département à l’UC Davis ont réussi à purifier la protéine BRCA2 et ont montré qu’elle joue un rôle clé dans la réparation de l’ADN.
Le nouveau travail, utilisant des techniques développées dans le laboratoire de Kowalczykowski pour imager des protéines uniques et des molécules d’ADN en temps réel, donne un nouvel aperçu de la mécanique de ce processus de réparation.
Notre ADN est constamment attaqué par des processus à l’intérieur des cellules et par des facteurs extérieurs, tels que la lumière du soleil ou des expositions chimiques. L’accumulation de dommages à l’ADN peut rendre les cellules cancéreuses. Heureusement, nos cellules disposent de plusieurs mécanismes pour réparer l’ADN. L’un d’eux est la recombinaison homologue pour réparer les cassures double brin.
Réparer les cassures double brin
Lorsqu’une cassure croise les deux brins de la double hélice d’ADN, un brin est légèrement coupé pour laisser un seul brin exposé. Ce brin part ensuite à la recherche de son homologue dans le même gène dans le chromosome apparié correspondant. Il s’insère dans l’ADN sain et l’utilise comme modèle pour la réparation.
Pour que cette insertion fonctionne, le simple brin d’ADN doit être recouvert de RAD51. Des travaux antérieurs du laboratoire de Kowalczykowski ont mesuré la rapidité avec laquelle RAD51 pouvait être ajouté à l’ADN, comme des perles sur une ficelle.
La fonction de BRCA2 est de se charger de RAD51 (chaque BRCA2 peut transporter jusqu’à six RAD51), d’écarter une autre protéine appelée RPA et de placer les protéines sur l’ADN.
Le chercheur postdoctoral Jason Bell a réalisé les expériences en observant RAD51 et BRCA2 se frayer un chemin le long de l’ADN. Bell a manipulé des morceaux d’ADN avec un espace simple brin et les a exposés à RAD51 avec et sans BRCA2 dans différentes conditions.
Les films qui en résultent montrent comment BRCA2 chaperonne RAD51 sur l’ADN simple brin, déplaçant le RPA.
Comprendre le rôle de BRCA2 dans la réparation de l’ADN a deux implications importantes. Premièrement, cela nous aide à comprendre pourquoi les mutations de BRCA2 entraînent un risque accru de cancer. Deuxièmement, certains médicaments pour traiter le cancer agissent en endommageant l’ADN. En comprenant comment fonctionne la réparation de l’ADN, nous pouvons développer de nouveaux médicaments pour le cibler spécifiquement dans les cellules cancéreuses.
Les co-auteurs supplémentaires de l’article sont Christopher Dombrowski et Jody Plank, tous deux à UC Davis, et Ryan Jensen, anciennement à UC Davis et maintenant à la Yale University School of Medicine. Le travail a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health.
