Une équipe de l'Université de Valence, de l'Institut de recherche en santé de l'hôpital La Fe et de l'Institut INCLIVA ont participé à l'identification d'une enzyme (G6PD) en tant que cible thérapeutique possible dans les maladies auto-immunes ou au contrôle des réponses inflammatoires exacerbées telles que celle provoquée par infection par le SRAS-CoV-2.
La découverte vient d'être publiée dans la revue Nature Chemical Biology.
Le travail fait partie d'un projet dirigé par Joshua D. Rabinowitz, de l'Université de Princeton, et dans lequel des chercheurs de l'Institut de recherche en santé de l'hôpital La Fe (IIS La Fe), de l'Université de Valence et de l'Institut de recherche en santé INCLIVA de l'hôpital clinique de Valence, entre autres, ont participé.
L'article examine comment notre corps est capable d'utiliser l'énergie – comprise au sens large – qui est produite à l'intérieur des cellules grâce à un processus dont l'enzyme clé est la glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).
« Le NADPH est un cofacteur clé du métabolisme cellulaire qui sert de monnaie d'échange pour stocker les électrons produits par certains nutriments pour être ensuite utilisés dans des processus clés, tels que la synthèse de composants cellulaires qui ne peuvent pas être acquis de l'extérieur par les cellules, le maintien de la défense antioxydante ou la production d'espèces réactives de l'oxygène par certaines cellules du système immunitaire, telles que les neutrophiles. «
Bien qu'il existe plusieurs nutriments à partir desquels le NADPH peut être obtenu, il est admis que dans la plupart des situations, la source principale est le glucose par la voie oxydative du pentose phosphate dont l'enzyme clé est la glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). «
Juan C. García-Cañaveras, Département de chimie, Université de Princeton
Maintenant, lorsque le G6PD est absent ou que son activité est réduite par un inhibiteur, le corps humain cherche d'autres moyens d'assimiler l'énergie. Mais cela se produit-il toujours?
Pour répondre à cette question, les chercheurs ont utilisé l'inhibiteur le plus largement utilisé pour l'enzyme G6PD et ont constaté qu'il n'était pas en mesure de diminuer l'activité du G6PD dans les cellules. Cependant, un composé développé par eux et qu'ils ont baptisé G6PDi-1 a réussi à le faire.
L'étape suivante consistait à tester ce nouvel inhibiteur contre une grande variété de types de cellules, y compris le cancer et les cellules normales.
L'équipe de recherche a ensuite découvert que l'inhibition enzymatique n'avait des conséquences que sur les lymphocytes T, cellules spécialisées du système immunitaire qui jouent un rôle central dans la défense contre des agents tels que les virus et les cellules cancéreuses / tumorales, mais dont l'activité incontrôlée peut conduire à des phénomènes auto-immunes.
Bien que le composé développé ne soit efficace que dans les cellules cultivées et ne puisse pas encore être utilisé in vivo, cette étude avec la participation de Valence souligne que l'inhibition de l'enzyme G6PD pourrait être une alternative thérapeutique à explorer dans le développement futur de traitements contre les maladies auto-immunes, ou lors du contrôle des réponses immunitaires exacerbées telles que celles observées dans les traitements CAR-T ou dans la réponse inflammatoire incontrôlée causée par l'infection par le SRAS-CoV-2.
La source:
Référence de la revue:
Ghergurovich, J. M., et al. (2020) Un inhibiteur de G6PD à petites molécules révèle une dépendance immunitaire à la voie du pentose phosphate. Nature Chemical Biology. doi.org/10.1038/s41589-020-0533-x.
